史才兴，梁水菁，李建璋，韩丰泽，丁奕文，贺雅婷，李晓琎

（济宁医学院，山东 济宁 272067）

红景天（Rhodiola），又名罗森根，蔷薇根景天，属于景天科多年生草本植物，极具营养价值，在我国东北、四川和西藏等地区广泛生长，是一种具有食用价值和药用价值的多功能植物，在我国具有几千年的应用历史。大量研究发现，该药材具有抗氧化、抗炎、抗癌、调节代谢和神经保护等功效，可用于神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、癌症等许多疾病的治疗。红景天的根茎中可以分离出多种化学活性成分，例如苯丙烷、苯乙醇衍生物、黄烷类、单萜、三萜和酚酸等[1]。红景天苷（Salidroside）是从红景天根茎中分离出的主要活性成分之一，广泛存在于红景天属的所有物种中，是一种酚类天然产物。现代研究表明，在临床实践和试验研究中，红景天苷具有多种药理活性，包括抗炎、抗氧化、抗癌、抗代谢失调和神经保护等[2]。作用温和、安全廉价，同时少有不良反应发生，具有长期使用的优势。基于此，本研究总结与归纳了近3 年红景天苷在不同疾病的药理作用及相关机制，为其后续基础研究提供可靠依据。

1 抗炎

炎症是人体生理和病理过程中的适应性变化，是机体对组织损伤和感染等有害刺激的重要防御机制。然而，过度的炎症反应反而会导致多种人体功能障碍。由于炎症反应往往在疾病的进展过程中起着重要的作用，直接影响着疾病的损害程度和预后，所以抗炎治疗已成为重要的治疗方法。目前已证实红景天苷的抗炎活性可用于多种疾病的治疗，如关节炎、肠炎、血管炎症、中枢神经系统炎症等[3-5]，其机制与红景天苷能够抑制NF-κB的磷酸化进而影响一系列相关的信号通路有关。有学者利用前交叉韧带横断（anterior cruciate ligament transection, ACLT）诱导的骨关节炎大鼠为实验模型进行研究，发现红景天苷可以抑制NF-κB的磷酸化，降低肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α, TNF-α）、血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1,VCAM）、基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13, MMP-13）和白介素-17（interleukin-17,IL-17）等分子的表达，促进细胞内胶原蛋白和聚糖的产生，从而促进软骨细胞增殖，对骨质疏松和软骨退行性变有一定的预防和治疗作用[3]。此外，Liu等[4]发现红景天苷可以下调白介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）和TNF-α 等炎症因子的表达，上调抗炎因子IL-10的表达来缓解肠道损伤。Li 等[5]研究了红景天苷对酒精性脂肪肝的干预作用，结果显示红景天苷可以下调Notch依赖的丙酮酸脱氢酶磷酸酶1（Pyruvate dehydrogenase phosphatase 1,PDP1）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的表达，抑制NF-κB的激活；还可以降低巨噬细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6 的生成量，减轻炎症反应，干预酒精性脂肪肝的进展，且这种作用随给药剂量增大，效果明显增强。近年来，研究人员还发现IL-33可以与两组先天淋巴样细胞（Group innate lymphoid, ILC2s）上的IL-33 受体ST2 结合，并在其他炎症细胞的辅助下产生炎症因子，诱发过敏性气道炎。而红景天苷可以阻断IL-33/IL-33R（ST2）轴，抑制ILC2s的成熟和积累，减轻气道黏液的分泌和气道炎症，有望成为过敏性哮喘的潜在治疗药物。

2 抗氧化作用

人体在代谢过程中会产生自由基，导致蛋白质、脂肪酸、核酸等生物大分子氧化。人体内高浓度的自由基会引起氧化应激，从而破坏体内氧化还原平衡，引起各种慢性疾病。研究发现红景天苷的抗氧化作用对肝损伤、脑和心肌缺血再灌注、糖尿病带来的并发症等多种疾病都有一定治疗作用。Lin等[6]用CCL4诱导的肝损伤大鼠为实验模型，评估红景天苷的抗氧化作用。结果表明，红景天苷可以提高肝组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、过氧化氢酶（catalase, CAT）和谷胱甘肽（glutathione-SH,GSH）活性，抑制活性氧积累，恢复线粒体结构和功能，减轻CCL4诱导的毒性损伤。Yin等[7]在探讨红景天苷对大鼠大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion,MCAO）模型的影响时发现，红景天苷可以靶向抑制STAT-3的表达，下调IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白（Monocytechemoattractantprotein-1,MCP-1）和 NF-κ-B2 的产生，维持 Th17 和 Treg 细胞的平衡，减轻MCAO大鼠神经功能缺损和梗死面积，逆转大鼠脑组织氧化应激，抑制MCAO 大鼠脑细胞凋亡。Hu 等[8]以人脐静脉内皮细胞（HUVECs）为模型，来评估红景天苷对糖尿病血管内皮功能障碍的影响。结果显示红景天苷可以抑制细胞内活性氧（reactive oxygen species, ROS）和丙二醛（malondialdehyde,MDA）的生成，促进AMPK磷酸化和抑制NFB p65 和NLRP3 炎症小体的活化来缓解内皮细胞炎症和氧化应激。Liu 等[9]用红景天苷预处理H9C2 细胞，发现红景天苷可以上调miR-21 的表达，抑制氧化应激和炎症的发生，提高细胞活力，改善心肌缺血再灌注损伤。

3 抗癌作用

由于传统化疗药物有严重的毒副作用，近年来研究人员致力于寻找高效低毒的天然药物。已有多篇文献报道了红景天苷对癌症的治疗作用，包括肺癌，胃癌，胰腺癌等。

大量研究证明了红景天苷对肺癌的抑制作用。Ren 等[10]用不同剂量的红景天苷处理非小细胞肺癌（Non- small cell lung carcinoma, NSCLC）细 胞 株A549，发现红景天苷可以抑制NSCLC细胞的存活、迁移和侵袭，该机制与红景天苷可以上调A549细胞中miR-195 的表达来抑制 AKT、MEK 和 ERK 的磷酸化进而阻断AKT 和MEK/ERK 信号通路有关。另外，Zhu 等[11]发现红景天苷抑制肺癌细胞的增殖和转移还可以通过调控异常MicroRNAs 的靶基因（miR-103-3p/Mzb1）来实现。

有研究发现肿瘤细胞可通过特定机制诱导基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2, MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）的分泌来促进肿瘤细胞转移。研究[12]发现红景天苷具有抑制胃癌（gastric cancer, GC）细胞增殖、迁移、侵袭和诱导细胞凋亡的作用，其机制与其可抑制MMP-2的分泌，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、p21、RhoA、p-ROCK1 和波形蛋白（Vimentin, VIM）的表达，上调促凋亡蛋白Bax、cleaved caspases 的生成有关。Li 等[13]用不同剂量的红景天苷处理WIT49 和RM1 细胞发现其可以逆转miR-891b 在癌细胞的过量表达来抑制PI3K/Akt/mTOR和NF-κB信号通路，减少癌细胞增殖和转移相关蛋白MMP-2和Vimentin的生成，上调肿瘤抑制基因p53、p21 的表达，使凋亡相关蛋白caspase-3、caspase-9 水平增加，进而促进细胞凋亡，显著降低细胞的活力，抑制Wilms 肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭。黏着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）可以在一些晚期实体癌中过表达和激活，从而促进肿瘤细胞的发展和转移。Qi等[14]经实验证明红景天苷可以抑制肺癌细胞的迁移与增殖，其机制与红景天苷可以降低黏着斑激酶（focal adhesion kinase,FAK）和血清肌酐（serum creatinine,Scr）的磷酸化，减少ROS 的产生，从而抑制ROS 介导的Scr相关信号通路有关。

Huang 等[15]发现红景天苷可以抑制JAK2/STAT3信号通路和激活caspase-9 依赖性凋亡通路，使骨肉瘤细胞在G（0）/G（1）期阻滞，降低肿瘤细胞成熟能力和活力，抑制骨肉瘤细胞的侵袭并诱导细胞凋亡，并且红景天苷的这种药理作用呈剂量依赖性。Chen等[16]发现红景天苷和KC7F2（低氧诱导因子1 抑制剂）可以抑制胰腺癌BxPC-3细胞因缺氧导致的低氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor 1 α, HIF-1α）过表达和赖氨酸氧化酶样蛋白2（lysyl oxidase-like protein 2,LOXL2）的产生，从而下调上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），抑制肿瘤的形成和转移。

4 调节代谢

4.1 脂蛋白代谢和动脉粥样硬化的调节因子 氧化低密度脂蛋白（oxidized low densitylipoprotein,Ox-LDL）诱导的内皮损伤是动脉粥样硬化的起始和发病机制之一。Zhao 等[17]经实验发现红景天苷可逆转Ox-LDL 诱导的人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells, HUVECs）损伤，减少乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）释放，进而预防和治疗动脉粥样硬化，降低心肌梗死和冠心病等心血管疾病的发病率。周等[18]发现红景天苷可以激活Nrf2/HO-1 信号通路及下调PPARγ、C/EBPα、SREBP-1c、aP2、adiponectin 等脂肪生成转录因子的表达从而显著抑制3T3-L1前脂肪细胞分化和脂肪生成。

4.2 葡萄糖代谢和胰岛素抵抗 microRNA-370 位于miR-122的上游，可以直接调节miR-122的表达来间接影响糖代谢。张等[19]在给予STZ 诱导的2 型糖尿病模型小鼠红景天苷后，发现红景天苷可以通过抑制microRNA-370 的活性来抑制miR-122 的表达，从而激活AMPK信号通路使糖异生过程中的关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase,G6Pase）的表达量下降，抑制糖异生，降低空腹血糖，进而改善2 型糖尿病小鼠糖代谢紊乱。You 等[20]用高脂饮食喂养诱导的胰岛素抵抗小鼠和棕榈酸盐处理的C2C12 肌管进行体内体外实验，发现红景天苷可以通过激活AMPK/SIRT1信号通路，调节线粒体质量控制和功能，抑制ROS的产生，减轻胰岛素抵抗。

5 神经保护作用

阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease,AD）是由于淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）裂解、Aβ 淀粉样蛋白沉积和过度磷酸化的tau 蛋白聚集合并导致突触强度降低、突触损失和神经变性的一种神经退行性疾病[21]。现已证明红景天苷可以通过激活PI3K/Akt/mTOR 信号，降低可溶性和不溶性的Aβ 水平，缓解突触功能障碍，保护受损的神经元，减轻阿尔茨海默症的病理进展，并改善行为症状。Li 等[22]以AD 小鼠模型进行实验，发现红景天苷可以抑制大脑氧化/亚硝酸盐损伤和IL-6、TNF-α 的表达水平，降低海马神经元的凋亡率，减轻AD 相关小鼠记忆和学习障碍的影响。还有研究发现，红景天苷可以通过抑制NF-κB信号通路相关分子的磷酸化，来调节NF-κB 信号通路，抑制炎症因子的生成，降低Aβ的产生，改善阿尔兹海默症[23]。

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种慢性进行性的神经退行性疾病，特发性帕金森病是因为中脑黑质中的多巴胺能神经元变形，进而损害黑质-纹状体多巴胺能神经系统的功能[24]。目前有大量研究证明红景天苷也可作为治疗帕金森病的候选药。Zhou等[25]对1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的帕金森病PC12细胞模型进行红景天苷预处理，发现红景天苷可有效缓解MPP+的细胞毒性作用，减少ROS、MDA 的生成和炎症因子的释放，下调caspase-9、caspase-3、Bax 的表达，促进 Bcl-2 的表达，抑制神经细胞凋亡。

Wu 等[26]以戊苯四唑（pentylenetetrazole, PTZ）诱导的惊厥大鼠为研究对象，证明红景天苷可激活Nrf2-ARE 信号通路，抑制氧化应激和神经炎症反应，改善认知障碍，并挽救CA3区的锥体神经元数量的减少，进而起到抗惊厥和神经保护作用。红景天苷还可以通过AMPK 磷酸化激活SIRT1 依赖的Nrf-2/HO-1信号通路，抑制炎症反应和氧化应激，改善大鼠的认知功能障碍。

6 其他作用

除了上述药理作用外，Wei 等[27]研究发现，红景天苷还可以减少动静脉血栓的形成，其机制为红景天苷可以调节AKT/GSK3β信号通路来抑制凝血酶诱导的血小板聚集和ATP的释放，抑制血栓形成，降低心血管疾病的发生，其可能是一种治疗血栓或心血管疾病的新型治疗药物。最新研究结果发现红景天苷具有免疫刺激特性，在感染利什曼原虫的机体内可以通过上调 NF-κB、iNOS 基因的表达，使 NO 和ROS 的水平增加来杀死细胞内的寄生虫，还可以通过增加T 细胞的数量，增强机体免疫作用，进而治疗由利什曼原虫引起的传染性疾病[28]。Li 等[29]发现红景天苷可以显著上调神经营养因子BDNF 和GDNF的表达，诱导施万细胞增殖，促进损伤大鼠坐骨神经的再生和功能恢复。

在药物相互作用方面，红景天苷能够改变四种探针药物在大鼠体内的主要药代动力学参数，可诱导细胞色素P450 酶（Cytochrome P450, CYP）的多种亚型，如 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9 和CYP3A4 的活性，影响相关药物在机体内的代谢。同时，红景天苷可以下调耐药细胞系CEM-C1 和敏感细胞系CEMC7 细胞中c-Myc 基因的表达水平，诱导CEM-C1 和CEM-C7细胞凋亡和自噬，克服CEM-C1细胞对地塞米松的耐药性[30]。另外，Vasileva 等[31]作者发现红景天苷和姜黄素联用对大鼠慢性轻度应激性抑郁有较好的治疗作用。

7 结语与展望

红景天苷具有广泛的药理活性，它可以治疗缺血再灌注带来的损伤、动脉粥样硬化、帕金森病、阿尔茨海默症、癌症等疾病，为临床相关疾病的治疗提供了可靠的依据。但是对于红景天苷在抗炎或者抗氧过程中所涉及的具体信号通路还有太多的不明确关系，其研究尚停留在实验基础阶段；另外关于红景天苷制剂以及红景天苷与其它药物联合用药的研究较少，针对红景天苷的临床应用研究十分有限，对于其所带来的对机体有害的作用也不明确，所以说对红景天苷开发利用仍存在广阔的研究和开发空间。