梅超，刘昭前

410008 长沙，中南大学 临床药理研究所/中南大学湘雅医院 临床药理研究所/湖南省遗传药理学重点实验室

仅针对肿瘤细胞进行治疗往往无法根除恶性肿瘤，因为肿瘤间质会促进肿瘤的复发和耐药[1]。肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是肿瘤细胞所处的复杂的局部组织环境，包括肿瘤细胞周围的各种细胞类型(内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、神经内分泌细胞、脂肪细胞、间充质细胞等)和细胞外成分(细胞因子、生长因子、激素、细胞外基质等)。TME不仅在肿瘤的发生、发展、转移中起关键作用，还可通过多种机制介导肿瘤耐药[2]。通过深入研究和靶向TME为有效提高肿瘤的治疗效果提供了新的思路和方法。本文综述了TME在肿瘤治疗耐药中的作用与分子机制以及靶向TME进行精准治疗的最新研究进展，为寻找新的抗肿瘤途径开辟新的思路与研究方向。

1 肿瘤相关纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)

CAFs是TME中含量最高的细胞。早期研究发现放化疗后损伤的CAFs可更有效地促进肿瘤细胞生长，提示了CAFs在肿瘤耐药中的潜在作用[3]。

1.1 CAFs介导耐药的机制

首先，CAFs可通过旁分泌信号(细胞因子、外泌体和代谢产物)或经由细胞外基质与临近的肿瘤细胞发生相互作用[4]。药物可刺激CAFs释放多种细胞因子激活肿瘤细胞的耐药通路。例如，乳腺癌中的CAFs通过分泌FOS样抗原2特异性激活血管内皮细胞中的Wnt5a,以促进不依赖于血管内皮生长因子(vasclular endothelial growth factor,VEGF)的血管生成及抗血管生成治疗耐药[5]。在非小细胞肺癌中，顺铂可刺激癌细胞产生转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)激活CAFs，CAFs则通过释放高水平的IL-6增强TGF-β诱导的上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和顺铂耐药[6]。顺铂还可诱导CAFs分泌1型细胞因子纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor type,PAI-1)进入TME，激活食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell cancer,ESCC)细胞的蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶1/2信号，抑制凋亡通路和活性氧的积累，并促进ESCC细胞和巨噬细胞的迁移和侵袭能力[7]， 而PAI-1抑制剂Tiplaxtinin在体内外研究中均被证实与铂类药物起协同作用[8]。除了分泌可溶性因子，CAFs分泌的外泌体可通过胞吞作用被邻近的细胞摄取，并将内容物释放到受体细胞的细胞质中促进肿瘤细胞耐药。例如，吉西他滨显著增加CAFs外泌体的释放，这些外泌体中耐药诱导因子SNAIL及其靶标microRNA-146a的表达显著增加，进而促进受体细胞的增殖和耐药[9]。在卵巢癌中，CAFs中的microRNA-21可经外泌体分泌，进入肿瘤细胞后与其靶点细胞凋亡蛋白酶活化因子结合而抑制凋亡并促进耐药[10]。除此之外，CAFs产生的旁分泌信号同样还被报导在肿瘤内分泌治疗、重组活化因子和上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向疗法耐药中起关键作用。

CAFs的代谢重编程也在肿瘤的恶性进展和耐药中发挥重要作用。谷氨酰胺和葡萄糖是肿瘤细胞的主要营养物质。肿瘤细胞能诱导邻近的CAFs发生有氧糖酵解，其产生的代谢产物可被肿瘤摄取并促进ATP的产生和恶性进展。同时，肿瘤细胞可以促进CAFs中谷氨酰胺合成酶的表达，谷氨酰胺合成酶是谷氨酰合成的关键酶，有利于肿瘤细胞的线粒体代谢和耐药表型。代谢物也可作为信号分子，例如癌细胞分泌的乳酸可促进CAFs中NF-κB的转录激活能力，从而促进肝细胞生长因子的分泌和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKIs)耐药[11]。

CAFs可通过促进肿瘤细胞的干性导致耐药。在结直肠癌中，低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)1α可与CAFs分泌TGF-β2协同促进肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)中Hedgehog(Hh)信号通路下游转录因子GLI-Kruppel家族成员GLI2的表达，增强干性和对5-氟尿嘧啶+奥沙利铂化疗方案耐药，临床研究也表明TGFβ2/GLI2/HIF1α信号的持续激活与结直肠癌患者化疗后复发相关[12]。在三阴性乳腺癌中，肿瘤细胞可释放Hh配体刺激CAFs表达成纤维细胞生长因子5，同时产生大量的胶原纤维，从而促进肿瘤的干性和耐药表型。在使用SMO受体抑制剂(smoothened inhibitors，SMOi)中断Hh信号通路的下传后，患者的CSC标志物显著降低且对多西紫杉醇治疗更加敏感。I期临床试验中，12名转移性三阴性乳腺癌患者中的3名从SMOi和多西紫杉醇联合治疗中获益[13]。

除了上述机制，CAFs还可通过增加肿瘤间质液压间接抑制抗肿瘤药物的摄入，释放基质金属蛋白酶等增强肿瘤血管生成、影响局部炎症和细胞外基质的硬度等促进耐药性的发生。

1.2 靶向CAFs优化肿瘤治疗策略

CAFs特异性表面标志物的发现为针对CAFs的抗癌策略奠定了基础，已报导的CAFs表面特异性抗原包括α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein，FAP)、成纤维细胞特异性蛋白-1和血小板源性生长因子受体-β等[14]。在自发性胰腺导管腺癌与α-SMA-TK杂交转基因小鼠模型中，靶向α-SMA+肌成纤维细胞可抑制血管生成，然而CAFs的耗竭同时也诱导了肿瘤缺氧、EMT和肿瘤干性，还促进了免疫抑制性CD3+Foxp3+调节性T细胞(regulatory cells，Tregs)在肿瘤中的浸润，最终促进了肿瘤进展及存活率的降低[15]。除α-SMA外，靶向FAP的单克隆抗体、免疫毒素、DNA疫苗等已在肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、转移性乳腺癌等临床前研究中展现出持久的抑癌作用。FAP高表达可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移及血管生成。靶向FAP治疗可增强抗程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)治疗的疗效[16]。另一项基于SynCon技术的FAP DNA疫苗展现出了更强的克服免疫耐受的能力，可诱导CD8+和CD4+T细胞介导的免疫应答，与其他DNA疫苗联用协同增强了多种荷瘤小鼠模型的抗肿瘤免疫力[17]。基于FAP的治疗，如talabostat(一种小分子FAP抑制剂)和sibrotuzumab(一种靶向FAP的单克隆抗体)，已开展临床试验，但均未在Ⅱ期临床试验中被证明有效。最近一项关于TME的单细胞测序研究发现CAFs存在不同亚群，仅部分特定的CAFs亚群表达FAP，在对结肠癌CAFs的免疫荧光染色中同样观测到FAP表达的异质性，这部分解释了靶向FAP治疗疗效不显著的原因[18]。FAP也是靶向CAFs的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法的理想靶点之一。FAP特异性CAR-T细胞促进了对FAP+CAFs的特异性免疫攻击，具有抗肿瘤作用且无明显毒性反应，同时显著降低了肿瘤的血管密度和生长速度[19]。

由于FAP和α-SMA均不仅仅在CAFs中表达，这极大地阻碍了上述方法靶向CAFs疗法的准确性。介于这种情况，新发现的两种纤维细胞表面蛋白CD10和GPR77可有助于识别特殊的CAFs亚群并提高治疗的精确性。GPR77单抗显著减少了CD10+GPR77+CAFs的浸润和ALDH1+CSCs比例，减少乳腺癌异种移植模型的肿瘤发生率并增强化疗敏感性。同时抑制CD10和GPR77是否比单独靶向GPR77有更好的治疗效果还有待观察，直接靶向CD10+GPR77+CAFs的转化研究也正在进行中[20]。

2 免疫细胞

TME中浸润着各种免疫细胞亚群，主要分为效应性免疫细胞和抑制性免疫细胞两种，通过直接接触或趋化因子与肿瘤细胞相互作用。免疫细胞主要包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞、髓源抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)、粒细胞和肥大细胞等，在肿瘤治疗耐受中发挥重要作用。

早期研究表明，T细胞炎性TME可作为预测治疗性癌症疫苗、CTLA-4单抗、高剂量IL-2疗法等免疫治疗疗效的生物标记物。T细胞炎性TME中相关免疫抑制通路的发现为肿瘤临床干预提供了潜在的靶点，如PD-1及其配体(programmed death-L1，PD-L1)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1，IDO)、T细胞失能、Treg细胞等。抗PD-1/PD-L1治疗在黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌患者中均已展现出较好的疗效，肿瘤中PD-L1的高表达和TME中CD8+T细胞的浸润可作为预测抗PD-1/PD-L1治疗疗效的生物标记物。众多临床前研究均表明IDO抑制剂可以显著提高PD-1/PD-L1的疗效，然而在近期一项不能切除或转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床研究中，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Pembrolizumab治疗未能改善患者的无进展生存期或总生存期，抑制IDO增强抗PD-1治疗疗效的有效性仍不确定[21]T细胞失能是产生免疫耐受的重要机制，使用RNAi纳米颗粒中和肿瘤的酸性微环境以逆转T细胞失能状态可增强抗PD-1免疫疗法的疗效[22]。IL-7、IL-15和IL-21等细胞因子可诱导T细胞脱离失能状态并促进其增殖，相关的早期临床试验处于不同的完成阶段。此外，过继性T细胞免疫疗法也是应对T细胞失能的有效手段。由于T细胞炎症性TME可通过多种机制抑制T细胞的效应功能，联合治疗或能获得更好的治疗效果，同时阻断CTLA-4和PD-L1、淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte-activation gene 3，LAG-3)和PD-1等都在临床前研究中被证明有协同作用[23-24]。Tregs是重要的抑制性免疫细胞，通过抑制Tregs功能、靶向耗竭Tregs、或干扰其向TME的招募可有效提高肿瘤免疫治疗的疗效。研究发现，IL-2对Treg细胞的生成、存活、稳定性和功能至关重要，高剂量IL-2或IL-2受体激动剂可有效增强T细胞介导的癌症治疗效果[25-26]。此外，还有一些其他可用于靶向Tregs治疗的潜在靶点，如CC趋化因子受体4(CC chemokine receptor 4，CCR4)、PD-1、LAG-3、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(T cell immunoglobulin and mucin domain-3，TIM3)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，GITR)、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4，OX40)、T-细胞可诱导共刺激分子(recombinant inducible T-Cell co stimulator，ICOS)、叉头框蛋白P3 (forkhead box protein P3，FOXP3)等正在研究中[26]。

对于非T细胞炎症性TME的患者，免疫治疗的疗效仍不明确。因此，克服非T细胞炎症性TME也是当前癌症免疫治疗的一个主要难点。合理的方案包括通过联合用药促进先天免疫系统的激活和T细胞向TME中的募集，或通过疫苗接种、T细胞过继转移等增加T细胞在TME中的积累。临床前研究发现，瘤内给予干扰素-β(interferon-β，IFN-β)、TNF超家族成员LIGHT或局部放疗均可有效改善TME以及T细胞的运输[27]。此外，一些靶向药物也可能促进免疫系统启动和T细胞招募，例如BRAF抑制剂、MEK抑制剂与免疫检查点抑制相结合可调节肿瘤免疫微环境并提高疗效[28]。放疗也可诱导IFN-β的产生、增强肿瘤内树突状细胞的功能，并促进T细胞的积累，以改善免疫治疗的疗效，例如抗CTLA-4或抗PD-L1治疗联合局部放疗均成功提高了疗效。一些传统化疗药物也会触发先天性免疫激活和适应性T细胞应答，以促进免疫治疗疗效。

MDSCs是引起免疫耐受的主要细胞，可通过多种途径抑制机体的获得性和天然性免疫，促进肿瘤进展。同时，MDSCs也可通过分泌IDO将T细胞生长分化所必需的色氨酸氧化为犬尿氨酸，导致PD-1抗体耐药。研究者们已在恶性黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、头颈鳞癌等多种癌症中进行了IDO抑制剂联合免疫治疗的临床试验，其中Epacadostat等IDO抑制剂联合抗PD-1治疗在多种实体肿瘤中展现出较好的疗效[29]。

综上所述，不同的TME炎性表型可作为免疫治疗反应的候选预测生物标志物，并用于指导免疫治疗。T细胞浸润的TME可能对靶向抑制免疫系统的治疗产生最佳反应。非T细胞浸润的肿瘤则需要额外的干预，以促进TME的炎性浸润和先天免疫系统的激活。此外，联合免疫疗法已经进入了临床治疗中，其早期临床试验数据令人鼓舞。

3 肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAMs)

巨噬细胞可大致分为抑癌的M1型(经典活化巨噬细胞)和发挥促癌作用的M2型(替代活化巨噬细胞)。TAMs是肿瘤组织中局部浸润的巨噬细胞，具有更类似于M2型巨噬细胞的特征，为肿瘤的进展提供有利的微环境。

3.1 TAMs相关生物标志物

已有多项研究报导了巨噬细胞与肿瘤不良预后的关系[30]。关于TAMs与肿瘤患者预后的研究逐渐深入至M1和M2表型，通常认为M1型巨噬细胞水平的升高预示着较好的预后，而M2型巨噬细胞水平升高则预示不良预后。最近一项结直肠癌的研究表明TAMs的极化状态，而非其总体密度，与癌症特异性生存有关，M1和M2型巨噬细胞表型表现出不同的预后作用[31]。另一项非小细胞肺癌的研究则表明在不同肿瘤区域的TAM群体存在显著异质性，而不同亚型TAMs的密度和空间分布与非小细胞肺癌患者的生存显著相关[32]。巨噬细胞对化疗反应的预测价值仍存在争议。在接受贝伐珠单抗联合伊立替康或奥沙利铂化疗的晚期结直肠癌患者中，低CD68+TAMs浸润患者的总生存期及无复发生存期分别是高CD68+TAMs浸润患者的2倍和1.5倍[33]。在另一项接受顺铂/卡铂+紫杉醇+贝伐单抗化疗的卵巢癌患者的研究中，高M1/M2比率患者具有相比于低M1/M2比率患者约2倍的总生存期和3倍的无进展生存期[34]。此外，一项胰腺癌的研究表明TAMs对预后的预测方向取决于患者是否接受过术后辅助化疗，对未接受术后辅助化疗的患者，高TAM含量与较差生存相关，而接受了化疗的患者则相反。这些研究说明TAMs是预测肿瘤患者预后有效的生物标志物，其预测方向还取决于治疗方案的类型。

3.2 靶向TAMs优化肿瘤治疗的策略

TAMs在放化疗中的作用具有两面性。一方面，放疗或部分化疗药物(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、紫杉醇、阿霉素等)治疗引起的组织损伤可增强M2型TAMs对肿瘤的浸润来促进免疫抑制、血管重建、治疗耐药和肿瘤进展，靶向M2型的TAMs可有效减少耐药和肿瘤复发。另一方面，一些化疗药物(如阿霉素)可增强肿瘤细胞的免疫原性，刺激髓系细胞分化为抗原呈递细胞并触发有效的适应性免疫反应，还有的化疗药物(如吉西他滨)可刺激TAMs向抗癌模式分化以形成良好的协同作用[35]。放疗对TAMs的影响同样是两面的。放疗后血清集落刺激因子1(colony-stimulating factor 1，CSF1)水平的升高促进了TAMs等肿瘤浸润性骨髓细胞的招募和肿瘤复发，联用CSF1抑制剂可显著提高放疗的疗效。相反，放疗亦可通过多种机制刺激免疫系统，在非照射部位诱导肿瘤缩退，这一现象被称为远位效应。针对TMAs在放化疗中的不同作用，可制定不同的联合用药方案以提高疗效。

临床上免疫检查点疗法最常见的靶点包括CTLA-4和PD-1/PD-L1。在一项包含有15例对CTLA4抑制剂敏感和14例不敏感黑色素瘤患者的研究中，敏感者有更高的CD16+单核细胞含量，肿瘤灶中CD68+/CD163+TAMs(M2型TAMs标记)的比率更高且Treg细胞浸润减少，提示了巨噬细胞在抗CTLA4治疗中的潜在作用[36]。TAMs有助于TME中的免疫抑制，靶向TAMs或可补充检查点阻断抑制剂的作用。胰腺癌小鼠模型中CSF1抑制剂与免疫检查点抑制剂展现出协同抗癌作用，相关临床研究也正在进行中[30]。此外，在肝癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤等多种肿瘤的TAMs中均发现PD-L1和/或协同刺激分子B7H4的高表达，但其表达可否或能在多大程度上促进TAMs的免疫抑制功能目前尚未被阐明。TAM对免疫检查点疗法的预测作用还需进一步评估。抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)是免疫治疗单抗类药物发挥抗癌活性的重要机制之一，CD20单抗、Her2单抗及EGFR单抗等均可通过Fcγ受体(FcγR)介导巨噬细胞和NK细胞发挥ADCC效应。研究表明，FcγRIIa和FcγRIIIa多态性与利妥昔单抗、西妥昔单抗和曲妥珠单抗的疗效显著相关[37]，进一步提示了巨噬细胞在单抗药物抗癌活性中的重要作用。

抗血管生成是肿瘤治疗的有效手段之一。TAMs具有促血管生成活性，其在TME中的浸润通常与高血管密度相关。巨噬细胞浸润与人胶质母细胞瘤的抗VEGF治疗耐药及不良预后相关。除VEGF外，血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)是血管生成素家族的一员,在血管生成和肿瘤进展中扮演重要角色。抗Ang-2和抗VEGF联合治疗可将M2型巨噬细胞重编程为M1表型，靶向TAM或可提高当前抗血管生成治疗的疗效。TAM浸润是激素治疗后前列腺癌患者肿瘤进展的预测因素。雄激素阻断疗法会诱导肿瘤细胞表达CSF1等诱导TAM浸润的增加，靶向CSF1受体与雄激素抑制具有协同抗癌作用。此外，巨噬细胞还是干细胞龛的重要组成部分，能够调节CSC的活性并保护其免受细胞毒性药物的损伤。TAMs可通过分泌IL-6、IFN刺激因子15等诱导和维持肿瘤的干细胞样特征[38]。通过抑制髓样细胞受体CSF1R或CC趋化因子受体2等靶向TAMs可减少CSCs的数量，减轻免疫抑制并抑制肿瘤进展[39-40]。

此外，针对TAMs进行治疗的有效方法之一是靶向其招募和极化过程。CC趋化因子配体2(C-C motif chemokine ligand，CCL2)、CCL5、巨噬细胞CSF-1和VEGF家族成员等在单核细胞的招募过程和极化过程中发挥重要作用。使用特异性单克隆抗体(如carlumab、emactuzumab)或拮抗剂(如maraviroc)等可阻断巨噬细胞招募到TME中并减慢肿瘤的生长和扩散。CCL2与多种肿瘤的不良预后相关，CCL2特异性抗体可抑制前列腺癌、黑素瘤、乳腺癌、肺癌和肝癌等多个肿瘤模型中肿瘤的生长和扩散，与化疗药物联用时可提高治疗效果，CCL2抗体已进入I、II期临床试验[41]。CCR5拮抗剂马拉韦罗诱导了患者来源的类器官模型中巨噬细胞的复极化，该作用进一步在晚期难治性CRC肝转移患者的I期临床试验中得到证实[42]，靶向CCL5/CCR5进行个体化治疗的研究也进一步在临床前和临床试验中进行。CSF1和CSF1R的相关标记物与经典霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和肝细胞癌等肿瘤患者的不良预后相关。CSF1R单抗RG7155(emactuzumab)可阻断CSF1R的激活。RG7155治疗后肿瘤中的巨噬细胞浸润显著减少且CD8+/CD4+T细胞比例增加[43]。口服CSF1R小分子抑制剂PLX3397也可在骨肉瘤、黑色素瘤等多种肿瘤中展现出较好的疗效[44-45]。然而，在一项复发性胶质母细胞瘤患者的II期临床研究中，PLX3397治疗虽减少了循环中的CD14dim/CD16+单核细胞，但37名患者中仅8%达到6个月无进展生存[46]。总的来说，这些研究表明靶向巨噬细胞的招募和极化过程进行治疗具有极大潜力，但其作用需要通过联合疗法最大化。

4 血管生成

快速生长的肿瘤中有大量新生的血管，除了提供氧气和养分外，还可分泌生长因子促进肿瘤进展。Judah Folkman最先提出可通过抑制血管新生来治疗癌症。迄今为止，FDA已批准多种靶向促血管生成信号的抗体和TKIs用于肿瘤治疗。其中抗体类药物包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和雷莫芦单抗，TKIs包括索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、氟喹替尼、安罗替尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼和瑞戈非尼。然其疗效十分有限，仅部分肿瘤(例如肾细胞癌，卵巢癌和宫颈癌以及胰腺神经内分泌肿瘤)对这些药物敏感，其他一些肿瘤(例如前列腺癌，胰腺腺癌和黑色素瘤)只能在耐药发生前获得短期缓解[47]。研究发现抗血管生成治疗会促进肿瘤的侵袭性。其机制包括治疗引起的肿瘤缺氧水平升高，肿瘤细胞间充质转化，促血管生成因子的上调和MMP的上调等。此外，抗血管生成治疗耐药也是一个重要问题。产生耐药性的机制包括胎盘生长因子、VEGF、Ang-1、FGFs、粒细胞集落刺激因子、基质细胞衍生因子1等替代性促血管生成因子的上调，血管生成拟态，套入式血管生成，血管共选择，肿瘤细胞自噬，基质细胞、免疫细胞和祖细胞的募集，周细胞的覆盖增加以及免疫学因素等。

4.1 血管生成中与疗效相关的生物标志物

研究者们致力于寻找可预测疗效的生物标志物，以期在治疗前识别出可能从治疗中受益最大的患者。VEGF抑制会降低肿瘤血管的通透性，且这种变化可通过动态MRI检测。影像学标记物可预测接受抗VEGF治疗转移性肾细胞癌等肿瘤患者的预后，但其稳定性、准确性和可重复性仍有待更多大型前瞻性研究的验证。此外，血液生物标志物如Ang-1和TIE2的浓度也在多种癌症中被报导可作为诊断或预后生物标志物[48-49]。间皮素、FMS样酪氨酸激酶4、α-酸性糖蛋白和CA-125联合标记也可用于筛选可能获益于贝伐单抗治疗的上皮性卵巢癌患者[50]。此外，研究者们还提出VEGF和VEGFR2的表达以及微血管密度等组织学生物标记物，但同样有待进一步的验证。

4.2 靶向新生血管优化肿瘤治疗的策略

为了增加抗血管生成治疗的疗效，必须加深对肿瘤血管表型、治疗反应以及耐药机制的了解，或者设计与目前抗血管生成药物机制不同的新方式靶向肿瘤血管。提出合理的个体化联合治疗方案将成为未来的研究方向。

抗VEGF治疗核心的耐药机制就是Ang-1和TIE2等其他血管生成相关的细胞因子和信号通路的激活。因此，在抗VEFG治疗的同时阻断Ang/TIE2信号或可有效逆转耐药。在Ⅲ期临床试验中，靶向该通路的药物改善了复发性卵巢癌患者的无进展生存期。此外，靶向肿瘤血管与正常血管中的差异基因也是方法之一。例如靶向纤连蛋白额外结构域A、B(extra domain-A、B，ED-A、ED-B)的治疗性疫苗[51]，以及针对在肿瘤浸润性脉管系统中过表达的肿瘤内皮标记物8细胞外结构域开发的抗体[52]等都已初见疗效。除了直接靶向肿瘤的血管生成，通过改变血管表型以优化特定类型癌症治疗的策略正在迅速出现，例如靶向VEGF/VEGFR信号可通过增加T细胞捕获和跨内皮迁移所必需的粘附分子和趋化因子的表达来增强癌症免疫治疗的疗效，一些检查点抑制剂和血管靶向药物联用的临床试验已在进行中。此外，抗血管生成治疗会加重肿瘤缺氧，缺氧环境可上调HIF1并诱导多种替代促血管生成生长因子的表达。例如抑制VEGF通路可上调FGF2、IL-8和ANGPT2的表达来恢复肿瘤血管生成[53-54]。因此，靶向HIF1或其他缺氧诱导因子也是提高抗血管生成治疗疗效的策略之一，目前已有靶向HIF或替代促血管生成因子抑制剂的临床试验在进行中[55]。

5 结 语

肿瘤精准治疗的目标是筛选出更有可能从治疗中获益的潜在人群，并为患者提供更有针对性的治疗策略。近年来，在肿瘤免疫治疗和分子靶向药物中的突破显著提高了肿瘤的治疗效果，但在目前的临床实践中仍然仅能给少数患者带来持久的生存获益，绝大多数患者在治疗过程中很快出现耐药。作为肿瘤细胞赖以生存和发展的环境，TME在调节肿瘤进展尤其是肿瘤细胞对药物的反应中具有关键作用，是肿瘤治疗研究的重要靶点。研究TME影响治疗效果和引起耐药的机制，其最终目的是通过精确靶向TME中关键的耐药分子和通路，利用靶向或联合用药等手段优化针对不同肿瘤患者的个体化治疗策略。但目前对肿瘤细胞与TME之间相互作用的认识还十分有限，进一步筛选准确有效的预后标志物、设计多元联合靶向的治疗策略及探究新的治疗靶点势必是未来研究的重点，对指导临床实践和精准医学的发展具有重要意义。

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