翻译 刘玥

近视，一种常见的视远障碍而未矫正的屈光不正，被认为是全球第二大致盲原因。数十年来，其发病率一直在上升，特别是在东亚国家。据估计，到2050年，全球近视人口比例将达到50%，如果没有采取近视控制干预措施，其中近十分之一将发展为高度近视。在高度近视眼中，常见的具有较长眼轴的眼睛与其他眼部并发症（包括白内障、青光眼、黄斑疾病、后葡萄球菌和脉络膜视网膜变性）的风险增加相关。诊断和治疗这些并发症的支出可能会给社会带来巨大的经济负担，因此，早期延缓儿童的近视发展至关重要。

最近的纵向研究调查表明，近视儿童有较高的单视力球面像差和慧形像差的均方根误差（RMS）值与轴向伸长较慢有关。关于个体的Zernike系数，Lau等人表明，更多的正球差和垂直三叶、较少的水平三叶以及较慢的轴向伸长有关，而Hiraoka等人报道了球面像差和轴向伸长的相似趋势，但仅观察到与彗差的显著相关性，而非三叶形。这些非介入性观察研究支持特定习惯性高阶像差（HOA）在调节儿童眼轴伸长和近视进展的潜在作用。角膜塑形术是一种有效的控制近视手段，在治疗过程中，角膜被重塑，从而显著改变了角膜轮廓和全眼HOA。因此，研究在角膜塑形术治疗期间眼内HOA曲线的变化是否与儿童的轴向伸长有关，可能有助于进一步了解对角膜塑形术进行近视的控制。

一些纵向研究已经在关注接受角膜塑形术治疗后HOA与轴向伸长之间的关系。Santodomingo Rubido等人分析了29例儿童（平均年龄：9.6±1.6岁）在接受角膜塑形术2年后角膜HOA的变化，并表明尽管HOA显著增加，但这些变化与轴向伸长无关。然而，来自后角膜或晶状体的内部像差可以部分补偿角膜塑形治疗期间角膜HOA显著的增加。随着时间的变化，总眼部像差RMS或球面像差RMS平台与角膜球差可能是由于晶状体的形状或厚度发生补偿性变化所致，因此，仅分析角膜HOA可能无法全面了解HOA对轴向伸长的影响，而眼部HOA更能反映视网膜图像的质量。此外，由于样本量小（n=29），该研究可能不充分。Hiraoka等人检查了55例儿童（平均年龄：10.3±1.4岁）接受角膜塑形术治疗1年后，角膜和眼部HOA对眼轴伸长的影响。对于角膜和眼部HOA，球面像差和慧形像差均与轴向伸长呈负相关，其中慧形像差与轴向伸长的相关性最强。但是，在他们的回归分析中，未考虑到会影响轴向伸长率的其他混杂因素，如年龄和性别等。最近，Kim等人研究了17名儿童（平均年龄：8.6±0.8岁）的各项眼参数与在角膜塑形中近视眼控制效果的关系。数据显示，较少的周边近视（基于周边轴向长度测量值），更多的不对称光学变化以及由角膜塑形引起的慧形像差与较少的轴向延伸相关。但是，只有17名参与者的有限样本量可能不足以进行这种多变量分析。

表1从ROMIO、TO-SEE、HM-PRO和PR（Lee和Cho研究的一个子集）研究中检索到的角膜塑形受试者的描述和基线人口统计学【平均值±SD或中位数（Min，Max）】。

表1

迄今为止，只有有限的研究检查了接受角膜塑形治疗的儿童眼部HOA对轴向伸长的影响以及HOA在控制近视的机制中潜在的作用。因此，本研究的主要目的是在控制已知的混杂变量的同时，研究在2年的时间里使用角膜塑形治疗的近视儿童的眼部HOA变化与轴向伸长之间的关系。

1 方法、研究设计

这项回顾性研究中，包括了已经完成的2年纵向临床试验角膜塑形治疗受试者的数据。先前的所有研究均在获得知情同意书的情况下进行，且符合《赫尔辛基宣言》，由香港理工大学视光学院系研究委员会批准。所有研究均已在ClinicalTrial.gov中注册（ROMIO：NCT00 962208；TOSEE：NCT00 978692；HM-PRO：NCT00 977236；PR：NCT00978679）。

2 主题和程序

表1总结了先前的角膜塑形研究中纳入本分析的受试者的基线人口统计和屈光不正。对于不同程度近视和散光的儿童青少年，要么用角膜塑形进行部分矫正，并用眼镜矫正残余屈光不正（仅限HM-PRO研究），要么用角膜塑形完全矫正（所有其他研究）。

所有受试者均接受每年的睫状肌麻痹数据收集，滴入1滴0.5%丙哌卡因、1%托吡卡胺和1%环戊酯，每滴间隔5分钟。数据（眼球麻痹性主观屈光、轴向长度以及眼像差）由蒙面检查者获得。双眼麻痹的主观屈光检查则按照最大视力加上最大视力的原则进行。使用IOL Master 500（Carl Zeiss Meditec，都柏林，加利福尼亚，美国），通过5次测量的平均值确定轴长，最大差值为0.02mm，信噪比大于3.5。使用Shack-Hartmann像差仪（完全眼科分析系统COAS；Wavefront Sciences Ltd.，新墨西哥，美国）测量了波长为555μm的单色眼HOA。采集至少5次测量的平均值用于分析。使用固定的6mm瞳孔直径将获取的数据与六阶Zernike多项式拟合。总HOA，球面像差和彗型像差的RMS值计算为相应项平方和的平方根（总计：从三阶到六阶项；球面像差：Z04和Z06组合；彗差：Z-13，Z13，Z-15和Z15组合）应用于先前对戴镜儿童青少年的分析。

3 统计分析

所有统计分析均使用SPSS 23版本（IBM Corp.，Armonk，NY，美国）进行。为了防止包括来自P值膨胀以及双眼间镜面对称性对混淆像差分析的影响，此次只分析了右眼的数据。排除基线检查时总HOA数据缺失的受试者。使用Bonferroni校正对方差测试进行重复测量分析，以比较球形等效折光（SER），轴向长度、HOA总像差、球面像差和彗型像差的RMS值以及各个Zernike访问之间的系数。

为了确定与总HOA RMS、球面像差和彗型像差RMS相关的基线特征，以及特定RMS度量的相应Zernike系数（球面像差：Z04和Z06；彗差：Z-13、Z13、Z-15和Z15），使用线性混合模型检查年龄、性别和轴向长度（为避免多重共线性问题，重复了SER的类似模型）对HOA项或RMS度量的影响，具有一阶自回归协方差结构和受限极大似然估计算法。个体受试者的斜率和截距作为随机效应，使用非结构化协方差矩阵控制受试者之间的变化。

考虑到HOA变化对轴向伸长的影响，对受试者的年龄进行转换（使用自然对数），以提高模型的拟合度。为了解决后续的零星和随机缺失数据，另一个线性混合模型用于研究总HOA RMS对轴向伸长率的影响。进行其他预测变量（年龄、性别、基线SER和基线总HOA RMS）的调整，以控制其对轴向伸长率的影响。该模型采用一阶自回归协方差结构和受限极大似然估计算法，类似的建模也被用于研究HOA项和度量与轴向伸长之间的关联。具体而言，即球面像差和彗型像差的具体RMS值，以及相应的Zernike系数（球面像差：Z04和Z06；彗型像差：Z-13、Z13、Z-15和Z15）。采用反向逐步法去除最小显著性因子，用Akaike信息准则比较不同模型之间的拟合优度。

4 结果

对103名受试者【51名女孩、52名男孩；中位数为9.1（6.3～13.0）岁】的数据进行检索分析，中位数SER为-2.88（-8.63～-0.38）D，平均轴向长度为24.52±0.80mm。表2总结了每次就诊时的人口统计和眼部HOA（注意：只提供了所有就诊者的基线检查、第一年及第二年的可用数据）。除年龄和眼轴长外，大多数参数在1年随访时稳定，此后没有观察到进一步的显著变化。经过2年的角膜塑形治疗后，SER降低了-2.63±1.30D【F（1.28，93.39）=273.84，P＜0.001】，轴向长度增加了0.41±0.32mm【F（1.13，100.52）=137.02，P＜0.001】。HOA总像差、球面像差和彗型像差的RMS值分别增加了0.74±0.56μm、0.78±0.51μm和0.17±0.29μm【总HOA：F（1.55，124.17）=103.32，P＜0.001；球面像差：F（1.56，124.40）＝140.72，P＜0.001；彗型像差：F（1.75，139.57）＝19.52，P＜0.001】。

关于基线人口统计学对基线HOA项或指标的影响，在建模中使用基线SER，女孩表现出更多的原发性垂直彗差（Z-13：β=0.07，P=0.04），而SER更多（阴性）与原发性和继发性水平彗差较少相关（Z13：β=0.01μm/D，P=0.02；Z15：β=0.003μm/D，P=0.01）。在使用基线轴向长度和SER的建模中，年龄较大的儿童继发性垂直彗差较少（Z-15：β=-0.01μm/年，0.01＜P＜0.02）。未发现其他Zernike项或特定RMS值的关联（均P＞0.05）。

根据线性混合模型分析（模型1，表3），正如预期的那样，男孩的轴向长度更长（更长0.46mm，P＜0.001），随着年龄的增长而增加（P＜0.001），而在基线SER较低（即每增加1D，SER短0.24mm，P＜0.001）的角膜塑形受试者中则更少。调整基线HOA（或相应的RMS值）后，总HOA和球差的RMS值越高，轴向长度越长（总HOA RMS：β=0.96mm/μm，P＜0.001，模型1；球差RMS：β=0.91mm/μm，P=0.008，模型2）和较慢的轴向伸长率（总HOA RMS：β=-0.43 mm年-1/μm，P＜0.001，模型1；球差RMS：β=-0.39mm年-1/μm，P=0.007，模型2）。在研究各个球面和彗型Zernike系数的影响时，较高的正球面像差（Z04）与较长的轴向长度（β=0.99 mm/μm，P=0.007）和较慢的轴向伸长率（β=-0.46mm年-1/μm，P=0.004，模型3）有关。彗型像差的RMS值或单个Zernike项与轴向长度或其伸长率之间没有观察到关联（所有P＞0.05，模型2和4）。

图1显示了2位代表性参与者在2年研究期内表现出相对快和慢的轴向伸长的波前高度差图（2年访问减去基线访问）。该图突出显示了球面图案中波前误差向瞳孔边缘的快速变化，表明轴向伸长相对较慢的参与者与轴向伸长相对较快的另一参与者的球差水平更高。

表2 不同访视人群的人口统计学和高阶像差（平均值±标准差）

图1

注：代表性参与者在2年研究期内表现出相对快和慢的轴向伸长的波前高度差图（2年访问减去基线访问）。快速：参与者190，轴向伸长率为0.64mm，球差变化为+0.22μm，HOA RMS变化为+0.35μm；慢速：参与者252，轴向伸长度为0.05mm，球差变化为+0.74μm，HOA RMS变化为+1.47μm。全眼高阶像差（HOA）图和总眼球球差（SA）图的z轴标度比例是不同的。

表3 轴向长度变化影响的统计学上显着的固定效应和参数估计值（β）

5 讨论

上述研究结果表明，在考虑了已知的混杂变量之后，接受角膜塑形治疗的儿童的眼部HOA（尤其是球面像差）与轴向伸长之间存在显著关联。总HOA和球面像差的RMS值越高，正球面像差（Z04）的水平越高，则眼轴的生长越慢。在当前研究中发现的HOA对视网膜图像质量、视觉功能和轴向伸长的影响之间的关联，为使用角膜塑形治疗的儿童轴向伸长延迟的潜在机制提供了进一步的见解。在受试者中，HOA在角膜塑形治疗后显著增加，与之前的研究一致，尽管变化的幅度与所分析的瞳孔大小、受试者年龄、镜片设计和随访时间有很大的不同。例如，Gifford等人发现在年轻人（平均年龄21.1±1.8岁）配戴角膜塑形镜1周后，HOA、球面和彗型像差（超过4mm瞳孔）大约增加1倍，而Hiraoka等人报道了在接受角膜塑形治疗1年的队列（平均年龄10.3±1.4岁）中，总HOA、球面像差和彗型像差（超过5mm瞳孔，达到四阶）的RMS值增加了3倍。在本研究的参与者（平均年龄9.1±1.3岁）中，对6mm瞳孔进行了分析，在进行角膜塑形治疗后，总HOA、球面像差和彗型像差RMS分别增加了3倍、9倍和2倍。与Joslin等人和Chen等人的发现相似，原发性球面像差（Z04）和水平彗差（Z13）是影响最大的个体Zernike系数。正球面像差的增加先前被归因于角膜非球面的性质，因为反向几何正ortho-k透镜使角膜中央变平，形状从长圆形变为扁球形，而彗型像差的增加与镜片偏心有关，与分散LASIK治疗区观察到的HOA变化相似。此外，其他研究人员也表明，在角膜塑形治疗期间，球面像差和彗型像差RMS值的较大增加分别与更多的近视矫正（导致整个治疗区的角膜轮廓发生更大的变化）和更大的镜片偏心有关。

Lau等人在戴眼镜的儿童中也分析了眼部HOA与轴向伸长之间的关系，并调整了其他混杂因素。高水平的眼部HOA与眼轴延长较慢有关。在这项研究中，参考戴眼镜和使用角膜塑形治疗的儿童模型中的β系数，与年龄、性别和SER的变化相比，眼部HOA和眼轴伸长之间的关联性是中等适度的。然而，在角膜塑形治疗后，与戴眼镜的儿童相比，使用角膜塑形治疗的儿童的眼HOA显著增加了约3～9倍（原发性球差为14倍）（表2），因此，与戴眼镜的儿童相比，角膜塑形治疗的儿童的眼部HOA和轴向伸长之间的关联性也增加了（模型1和模型2的β系数增加了3～4倍）。

基于一系列模拟，结合特定HOA项的不同系数幅度，这些特定HOA项在向下凝视期间会发生变化（球差，沿30度的三叶形和垂直彗差）。Buehrenet等人提出了HOA的大小和迹象，尤其是球差，可能为视网膜提供方向性提示，这可能导致补偿性眼球增长以优化图像质量。对于5mm瞳孔，球面像差值为-0.2μm～-0.3μm或更小（负值更大），需要在最佳球面校正中进行临床上的显著改变（至少0.25D），以优化视网膜图像质量。Thibos等人还进行了计算建模，并研究了球面像差和散焦迹象对视网膜图像质量的耦合作用，得出结论：正球面像差可能对近视发展有保护作用，因为与近视中经常出现的远视散焦（近视时常出现适应性滞后）相结合，与负球差和远视散焦的联合应用相比，改善了视网膜图像质量。另外，来自Tarrant等人的研究，调查了某些光学质量指标在定义最佳聚焦平面时的预测值，使用从正视和近视成年人身上获得的调节性和HOA数据（单独的散焦可能不是一个好的测量方法），指出散焦和球差之间的相互作用对影响视网膜图像质量的重要性。因此，由于角膜塑形导致的HOA的显著增加，特别是球差，可能与近视儿童的轴向延长减慢有关。

正如在戴眼镜的儿童中观察到的那样，由于基线HOA可能会影响轴向伸长率，因此还对基线测量时的特定HOA项或指标进行了线性混合模型。这些分析表明，在我们的研究对象队列中，大多数HOA项和指标（除了原发性和继发性水平彗差）与基线时的性别、年龄和轴长（或SER）没有显著的相关性，这与Little et等人的一篇综述中的报道相类似。更重要的是，在当前研究中提出的建模中，基线HOA项或将指标和基线SER作为固定因素纳入统计模型中，并考虑这些因素的任何潜在影响。

Santodomingo Rubido等人报道了在接受角膜塑形治疗的儿童中，角膜HOA与轴向伸长之间没有相关性。然而，由于在眼睛的内部光学系统中观察到部分补偿性变化，角膜HOA不能准确地代表真实的视网膜图像质量（即源自于眼部的HOA）。Hiraoka和Kim等人，在进行预测变量和轴向伸长率之间的简单关联后，应用多元线性回归和广义估计方程来确定与轴向伸长率相关的重要因素，他们表明，较高的彗形像差RMS与较慢的轴向伸长率显着相关。然而，在没有对其他已知混杂因素进行统计调整的情况下，使用相关分析可能会遗漏潜在的重要术项。多重共线性也可能是一些模型的限制因素，其中包括二阶Zernike系数（散焦和散光）和球面等效屈光不正（高度相关变量）作为轴向伸长的预测因子。

另外，为了比较先前研究和当前研究的原发性球差（Z04）的平均变化，从Kim等人和Hiraoka等人中提取了数据（重新缩放为6mm瞳孔直径）。在6mm瞳孔直径范围内，角膜塑形治疗2年后，目前的研究中，眼睛原发性球面像差的平均变化为+0.80μm，而Hiraoka等人为+0.51μm，Kim等人为+0.34μm。这两项研究之间原发性球差（Z04）变化的差异可能是由于镜片设计（考虑到压缩因子似乎会影响球差）、种族或其他一些因素造成的，并可能解释了所报道的眼睛生长和球差变化之间的不同联系。

瞳孔大小是影响角膜塑形治疗眼轴向伸长的另一个潜在因素。Chen等人研究了25名接受角膜塑形治疗的儿童的眼轴伸长与瞳孔大小之间的关系，并报告了轴向伸长率较慢和较大瞳孔（与平均样本平均值相比）之间的关联。Faria-Ribeiro等人在模拟的眼睛模型中分析了瞳孔大小从3mm～6mm的影响，指出瞳孔较大的眼睛由于周边散焦的暴露增加，近视控制的有效性可能会提高。不仅角膜光学系统的变化（如球差偏正），自然瞳孔的大小也可能影响眼轴伸长和近视控制程度。用于HOA分析的瞳孔大小的变化也可能解释了研究之间观察到的一些不一致之处。例如，Hiraoka等人使用4mm瞳孔进行了HOA分析，该瞳孔小于先前研究中报道的年幼儿童的平均明视瞳孔大小（5.4mm），因此可能低估了治疗区边缘周围角膜中段变化引起的HOA的真实增加。但是，对于用角膜塑形治疗的儿童，治疗区大小对轴向伸长的影响知之甚少，因此有必要对其他已知的协变量进行进一步的研究。

其他研究人员还尝试通过改变眼部HOA轮廓来控制轴向伸长。Allen等人试图通过使用隐形眼镜来阻止近视发展，在5mm瞳孔上将患者的主要球差改变为-0.1μm，因为之前已经证明这可以改善成人的调节能力，即减少调节滞后。然而，在2年的时间里，他们不能用这些镜片显示出任何明显的近视控制。另一方面，Sankaridburg 等人最近的研究指出，与单眼视力控制镜相比，在对508名儿童（平均年龄10.4±1.3岁）超过2年配戴由HOA（未提供详细信息）调制的延长焦距隐形眼镜（+1.75D和+1.25D；慢25%～28%）和中心距多焦镜片设计（慢23%～32%）的受试者，显示出适度的近视控制效果。Cheng等人在对127名儿童（平均年龄9.2±1.1岁）使用高正球面像差的软性隐形眼镜（5mm光圈约为0.175μm）也显示出中等效果。6个月和12个月后，治疗眼的轴向延长分别比对照眼短65%（0.11mm）和39%（0.14mm）。然而，与角膜塑形治疗【在本研究中，Z04增加0.39μm（瞳孔尺寸调整为5mm）】相比，这些软性隐形眼镜引起的球差大小要小得多。由于改变儿童眼轴伸长度所需的正球差的“最小有效剂量”尚不清楚，因此有必要进一步研究球差与轴伸长度之间的关系，以便进行其他近视眼控制的光学干预。最近的一项研究调查了调整特定品牌的角膜塑形镜片的压缩系数（也称为Jessen系数）后，配戴该镜片的眼部HOA变化（Menicon Z Night或Menicon Z Night Toric；NKL Contactlenzen B.V.，荷兰）。研究表明，将压缩系数增加1.00D，可显著增加原发性球差（Z04）、球差RMS值和总HOA达40%～50%，而不会显著引起更多的屈光变化或在明视条件下损害视力。这一研究，有望确定有意改变眼部HOA的量（尤其是球差）是否可以改善角膜塑形治疗中的近视控制功效。

本研究的局限性在于，不同屈光不正（低、高度近视、高散光）的儿童数量不足以单独分析不同屈光不正组的眼HOA与眼轴伸长的关系。因此，所有受试者被集中在一起，以提供一个关于HOA和使用角膜塑形治疗的眼轴伸长之间的关系的一般性理解。由于正视化是一个复杂、多因素的过程，其他可能的混杂因素，例如瞳孔大小、父母近视、户外活动和生活条件等，也应在以后的研究中进行评估（或通过统计模型进行控制）。

综上所述，本研究调查了配戴角膜塑形镜的年轻受试者的眼部HOA与轴向伸长之间的关系，发现在调整混杂因素（如年龄、基线折射和基线HOA）后，较高水平的总HOA RMS、球差RMS和正原发性球差与轴向伸长较慢有关。HOA的增加，尤其是球差的增加，以及其与轴向伸长减慢的关系，可能是角膜塑形术在近视控制中的作用机制。光学治疗在不明显损害视觉功能的情况下优化眼的HOA轮廓，可能产生更好的近视控制效果。