吕昀鸿 林爱华,2

1 中山大学公共卫生学院, 510080 广东 广州; 2 广州新华学院健康学院, 510520 广东 广州

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是一种发源于鼻咽黏膜柱状上皮的恶性肿瘤。据统计，2020年全球鼻咽癌新发病例共133 354例，死亡80 008例[1]。其显著的种族、地理分布差异及患病人群中普遍的EB病毒(epstein-barr virus, EBV)感染提示鼻咽癌发病是病毒感染、遗传及环境因素等多因素共同作用的结果[2]。了解这些危险因素并进行干预将有助于减轻鼻咽癌高发区的疾病负担。因此，本文将简要概括鼻咽癌的流行病学现况，并对既往研究发现的鼻咽癌危险因素进行整理分析，为鼻咽癌早期预防工作的开展提供参考。

1 鼻咽癌流行病学现况

在全球大部分地区，鼻咽癌的年龄标准化发病率(age-standardized incidence rates，ASIR)低于1.0/10万人年，而在东南亚及我国南部地区ASIR较高，超过7.0/10万人年。尤其在我国广东省中山市，ASIR高达30.0 /10万人年[3]。仅在我国内陆，鼻咽癌的分布也存在明显的地区差异，南方地区鼻咽癌ASIR约为北方的30倍。性别方面，男性的鼻咽癌发病率约为女性的2～3倍[4]。这可能是由男女之间的生活方式或生理差异造成的。此外，鼻咽癌发病具有明显的种族聚集性。在我国广东省，粤语语系人群的鼻咽癌发病率是客家及潮汕人的2倍。在其他国家，华裔的鼻咽癌发病率一般高于其他种族。例如，在马来西亚，华裔的鼻咽癌发病率是印度裔的8倍；而在美国，华裔的鼻咽癌发病率最高，其次是菲律宾裔，白人的发病率最低[3]。

2 鼻咽癌的危险因素

2.1 遗传因素

对于与EB病毒感染及环境因素等密切相关的鼻咽癌，个体的易感性起着重要的作用。其中，人类白细胞特异抗原(human leukocyte antigen, HLA)基因与鼻咽癌易感性的关系已被广泛研究。这些基因负责编码免疫相关蛋白，帮助识别并将外来抗原呈递给免疫细胞，从而触发宿主对感染细胞的免疫反应。具有某些特定HLA等位基因的个体对EB病毒感染细胞的免疫反应会减弱，由此可增加其对鼻咽癌的易感性[5]。迄今为止，已发现多个与HLA区域相关的鼻咽癌易感位点。在亚洲人群中，HLA-A2、B14、B46和B17等会使鼻咽癌发病风险提高2～3倍。相反，在中国人和白人中，HLA-A11会使鼻咽癌发病风险降低。B13和B22也会使中国人鼻咽癌发病风险降低[6]。除了HLA区域之外，MDS1-EVI1, CDKN2A/2B, MST1R, ITGA9, CIITA, MICA, HLA-DQ/DR和TNFRSF19等也被证实为鼻咽癌风险相关的易感性位点[7]。

此外，多种代谢免疫相关基因的多态性也与鼻咽癌发病风险存在关联，这些基因除了前面提及的HLA，还包括参与调控亚硝胺代谢(CYP2E1、CYP2A6)，调节DNA修复(XRCC1、 Hogg1、NBS1)、调控EB病毒入侵鼻咽黏膜上皮(PIGR)，调节白细胞介素分泌(IL1A、IL1B、IL2、IL8和IL10)和参与Toll样受体形成 (TLR3、TLR4、TLR10) 的基因等[8]。TERT/CLPTM1L区域的多态性也被报道与鼻咽癌风险相关，它们可通过影响个体对EB病毒的易感性或调节致癌因子诱导的细胞转化过程来影响鼻咽癌的发生[9]。需要注意的是其中一些已报道的遗传关联尚未被复制，因此仍需大规模研究来验证。

3p、9p、11q、13q、14q和16q染色体区域的丢失，9号染色体上的p16基因缺失以及cyclin D1的过表达[10-11]，将促进 EB病毒的潜伏感染或遗传物质的改变，进而增加鼻咽癌的患病风险。此外，抑癌基因(RASSF1A)、周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKN2A、p16/INK4A)和免疫球蛋白超家族成员 (IGSF4、TSLC1)等的启动子甲基化也与鼻咽癌相关[12]。

2.2 EB病毒感染

EB病毒感染是鼻咽癌的常见危险因素。它可以通过唾液等途径进入口咽，感染上皮细胞和B 细胞，呈潜伏状态，一旦被内源性或环境应激因子激活即可建立裂解感染周期，表达各种基因产物，引发包括鼻咽癌在内的多种疾病[13]。其中，EB病毒基因编码的潜伏膜蛋白 1(latent membrane protein 1, LMP1)可通过促进癌细增殖与侵袭、干扰细胞凋亡及促进肿瘤血管生成等来促进肿瘤组织维持和发展[14]。EB病毒表达的核抗原也是促进肿瘤形成的重要蛋白之一，它们可以破坏抗原的呈递以逃避宿主免疫，抑制宿主的免疫应答，并下调 p53 基因以促进肿瘤细胞存活及增殖，进而促进鼻咽癌的产生。此外，EB病毒在肿瘤发生过程中还能够驱动表观遗传学改变，例如，使抑癌基因甲基化而失活来促进细胞周期进展，支持肿瘤细胞的增殖[15]。虽然EB病毒感染是鼻咽癌发病的重要因素，但全球约95%的人口存在无症状的EB病毒感染，且鼻咽癌全球发病率较低，这提示鼻咽癌发病过程中遗传及环境因素也发挥了一定的作用。

2.3 饮食因素

2.3.1咸鱼及其他腌制食品

咸鱼是我国南方常见的传统食品。Ho等最先提出咸鱼可能与鼻咽癌发病相关，并在后续研究中进一步表明食用咸鱼会增加鼻咽癌的发病风险[16]。随后在中国、新加坡以及洛杉矶等国家与地区开展的流行病学研究陆续证实，随着咸鱼食用时长或食用频次的增加，鼻咽癌的患病风险也会增加，其中，儿童期优势比(odds ratio, OR)范围为1.78～20.2，成人期则为1.38～2.96[17-19]。近期在我国南部地区开展的一项病例对照研究还将咸鱼的软硬程度作为潜在影响因素纳入分析中，并指出硬咸鱼和软咸鱼对鼻咽癌的发病有不同的影响[20]。然而，在我国台湾[21]、泰国[22]的研究中并未发现两者之间的显著关联，可能是由于这两个研究的样本量低、检验功效偏低导致的。

食用其他腌制食品如咸菜、咸蛋、虾酱、熏肉和腊肉等也与鼻咽癌发病风险相关[23]。这些腌制食品中含有的N-亚硝基化合物具有致癌作用。长期大量的食用腌制食品会促进这些有害物质在鼻咽部的累积，并代谢产生N-亚硝酰胺等有害产物，诱导鼻咽上皮细胞发生癌变[24]。此外，腌制食品中还含有细菌诱变剂和EB病毒活化物质[25]，这些可能会增加鼻咽癌发病风险。

2.3.2新鲜水果和蔬菜

新鲜果蔬对预防鼻咽癌具有显著作用。研究发现，摄入足够的水果和蔬菜能显著降低鼻咽癌的发病风险。相反，果蔬摄入不足会增加鼻咽癌风险。一项meta分析结果显示，摄入水果(RR=0.63, 95%CI: 0.56～0.70)和蔬菜(RR=0.60, 95%CI: 0.47～0.76)与降低鼻咽癌风险显著相关[26]。与其他种类的果蔬相比，深绿色、黄色或红色的蔬菜和富含维生素C的柑橘类水果能够显著降低鼻咽癌的发病风险[27]。果蔬的保护作用可能是由于其富含丰富的营养物质，如纤维素、维生素和抗氧化剂等，这些成分可通过抑制癌细胞增殖与分化、减少氧化应激及抑制EB病毒早期抗原表达等途径预防鼻咽癌[28]。

2.3.3中草药

在我国南部开展的病例对照研究表明，中草药会降低鼻咽癌的发病风险，其优势比范围为0.46～0.84[29]。有研究进一步分析了特定种类的中草药的作用，发现百合、西洋参等多种中药与鼻咽癌发病呈负相关。它们可通过抑制鼻咽癌细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制血管生成等途径发挥作用。同时，有研究提出一些草药可以抑制EB病毒的激活[30]，但相关作用机制的证据尚不充分。然而，在菲律宾和印度开展的病例对照研究指出中草药会增加鼻咽癌的患病风险[31-32]。同时，体外实验发现，多种中药的提取成分可诱导EB病毒活化[33]。而Yu等并未发现中药与鼻咽癌发病风险相关[34]。除了混杂偏倚外，造成这种差异的原因可能是由于不同地区使用的草药种类不同，而不同的草药对鼻咽癌发病的影响可能存在差异。因此，还需进一步的研究来探讨中药在鼻咽癌发病过程中的作用。

2.3.4其他饮食因素

牛奶[35]、茶[36]和咖啡[21]均可以降低鼻咽癌风险，这些饮品中的活性成分(如茶多酚等)能抑制癌细胞增殖、肿瘤血管生成以及EB病毒活性。食用槟榔[37]、富含饱和脂肪及高热量食物，如薯条、油炸肉等则会增加鼻咽癌的发病风险[38]。在体外实验中大豆制品中的活性物质对鼻咽癌细胞表现出抑制作用，但在流行病学研究中尚未发现它与鼻咽癌风险之间存在显著关联[39]。

2.4生活方式与行为因素

2.4.1吸烟

在我国广东省、美国、马来西亚等地开展的研究中发现，吸烟者患鼻咽癌的风险是不吸烟者的2～6倍[22,40-41]。除了主动吸烟，被动吸烟的非吸烟者患鼻咽癌的风险也会增加。此外，吸烟与鼻咽癌发病风险之间存在明显的剂量反应关系：初始吸烟年龄越小、烟龄越长、每日吸烟数量越多，患鼻咽癌的风险则会越高。香烟中的尼古丁是一种致癌因子，它可以诱导DNA损伤，并促使鼻咽黏膜上皮细胞发生癌变。此外，研究发现吸烟与EB病毒抗体以及EB病毒DNA载量之间呈正相关[42]，提示吸烟可能通过激活EB病毒而增加鼻咽癌的发病风险。然而，其具体的作用机制还有待进一步研究。

2.4.2饮酒

目前，饮酒与鼻咽癌发病关系的研究结果尚不一致。有研究提出，饮酒与鼻咽癌发病之间存在非线性相关关系:大量或过量饮酒会增加鼻咽癌发病风险，而少量饮酒则会降低鼻咽癌发病风险[43]。然而，一些研究仅发现饮酒会增加鼻咽癌发病风险，其有害作用主要源于酒精的中间代谢物乙醇，它可以干扰基因的修复和合成，进而引发癌症。此外，有研究分析不同种类的酒与鼻咽癌发病的关系，发现葡萄酒和黄酒会降低鼻咽癌的发病风险[44]。但还有一些研究并未发现饮酒与鼻咽癌发病之间存在显著关联。上述结果的差异可能是由于不同研究中研究对象的特征、饮酒的定义与饮酒量的划分等不同造成的。故仍需设计严谨的流行病学研究来进行分析。

2.5 职业暴露与环境污染

研究发现，接触木屑的木工患鼻咽癌的风险有所增加，且存在线性趋势：即随着暴露时间和暴露量的增加，鼻咽癌的发病风险越高[45]。木屑可通过呼吸道进入并积聚在鼻咽，引起呼吸道慢性炎症，而长期的炎性刺激可进一步诱发上皮细胞癌变。类似的，接触棉尘的纺织工人中鼻咽癌患病风险是一般人群的2倍，除了棉尘对鼻咽的直接刺激作用，棉尘颗粒中吸附的细菌内毒素等物质也会对鼻咽细胞产生有害作用。甲醛工人中鼻咽癌发病率也明显高于其他职业人群[46]。甲醛具有致癌性、细胞毒性和致突变性，长期接触甲醛可引起组织细胞及DNA损伤，由此可能引发包括鼻咽癌在内的一系列疾病。此外，职业接触其他有害化学品或刺激因素，如氯酚、烟雾、高温等也会增加鼻咽癌患病风险。

除职业暴露外，日常接触环境污染物如烧香、燃蚊香、日常烹饪、木材燃烧取暖等产生的烟雾均会增加鼻咽癌发病风险[47]。另外，NO2和PM2.5也与鼻咽癌发病风险呈正相关。

2.6 其他

除上述因素外，体质量指数(body mass index，BMI)偏高、有糖尿病等代谢性疾病的人患鼻咽癌的风险也会增高[48]；有慢性鼻咽喉炎症或慢性呼吸道病史的人相比于无病史的人患鼻咽癌风险会增高；水、土壤及头发中的镍、锌、镉等金属元素含量高，或土壤中钙、镁等含量低会增加鼻咽癌发病风险[49]；刷牙次数少、补牙数量多会增加鼻咽癌患病风险[50]。

3 结语

鼻咽癌的发病是一个多阶段、多因素相互作用的过程，了解这些因素并加以干预将有助于疾病的预防。例如，增加新鲜果蔬摄入、减少腌制食品摄入、减少吸烟和饮酒等都是预防鼻咽癌的可行措施。对于职业接触方面，可通过提高工人的防护意识，配备防护用品等降低暴露危害。在日常做饭、烧火取暖时，应加强通风，促进空气流通，以减少油烟、烟尘等有害物质对身体的损害。

虽然目前已有大量的研究探讨了鼻咽癌的危险因素，但这些研究大多集中在鼻咽癌高发区，且多为回顾性研究，不可避免地存在结论推广的局限性、回忆偏倚和反向因果等问题，这也在一定程度上导致了部分研究结果的不一致。此外，对于一些病因在鼻咽癌发病中的作用机制尚不明确，例如各类草药及其成分对鼻咽癌发病的影响，环境因素与EB病毒相互作用关系对鼻咽癌的影响等。因此，还需大规模、覆盖多地区的前瞻性研究及分子生物学研究来进一步探索其发病过程。