汪慧芳，杨江华

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院 1.药学部；2.感染性疾病科，安徽 芜湖 241000)

吡嗪酰胺为临床一线抗结核药物，常与异烟肼、利福平等药物联合用于结核病的治疗。吡嗪酰胺不良反应较为常见，如胃肠道不适、皮疹、肝毒性等。DIHS是由感染和药物过敏引起的一种迟发型超敏反应，以发热、皮疹及多器官损害为特点。吡嗪酰胺导致的DIHS较为少见，临床表现复杂多样，一旦误诊会引起严重的后果。本文就吡嗪酰胺所致药物超敏反应综合征1例的临床特点、诊断方法及防治措施进行分析，以期为保障患者用药安全提供参考。

1 病例资料

患者，男，22岁，因“间断发热2月余，腹部出现红色斑丘疹4 d”入院。患者2月前在无明显诱因下出现间断性发热伴左侧胸痛，至我院就诊，诊断为两肺结核，左侧结核性胸膜炎”。2018年4月9日开始给予利福平胶囊0.45 g po qd、异烟肼0.3 g po qd、吡嗪酰胺片0.5 g po tid、乙胺丁醇片0.75 g po qd抗结核治疗，好转后出院，出院后规律口服抗结核药物。4 d前患者再次出现发热，最高体温40.2 ℃，伴腹部出现红色斑丘疹，无明显瘙痒感，无明显鼻塞、咽痛、头痛等。为求进一步诊治，患者于2018年6月9日至我院住院治疗。

入院查体：体温38.8 ℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压90/60 mmHg。神志清楚，精神欠佳，腹部可见散在的红色斑丘疹，其余正常。实验室检查：白细胞10.0×109/L，淋巴细胞百分比17.1%降低，嗜酸细胞百分比5.5%升高，嗜酸细胞绝对数0.6×109/L升高，血小板57×109/L降低；谷丙转氨酶755 U/L升高，谷草转氨酶1029 U/L升高。胸部CT：两肺结核；左侧胸腔少量积液；双侧胸膜粘连增厚；既往无糖尿病、高血压等慢性疾病史，无药物及食物过敏史。诊断：两肺结核涂(-)复治伴感染，左侧结核性胸膜炎，药物超敏反应综合征。

入院第1天邀请皮肤科会诊，患者发热、皮疹、肝功能损伤考虑抗结核药物所致DIHS可能性较大，停用抗结核药物，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg ivgtt q12 h，盐酸西替利嗪片10 mg po tid，马来酸氯苯那敏片4 mg po qn，葡萄糖酸钙注射液1g ivgtt qd抗过敏治疗，复方甘草酸苷注射液100 mL ivgtt qd，注射用还原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd保肝治疗，丙种球蛋白12.5 g ivgtt qd增强免疫力，药物退热等处理。2018年6月12日入院第4天，患者体温降至正常，皮疹仍较为明显，以腹部和胸背部为主，伴有轻度瘙痒感，复查淋巴细胞百分比29.0%正常，嗜酸细胞百分比5.4%升高，嗜酸细胞绝对数0.7×109/L升高，血小板140×109/L正常；谷丙转氨酶522 U/L升高，谷草转氨酶244 U/L升高，继续原方案治疗，加用哈西奈德溶液，炉甘石洗剂外用。2018年6月19日入院第11天，患者无发热，全身皮疹较前好转，无明显瘙痒感。复查血常规恢复正常，谷丙转氨酶261 U/L较前明显较低，谷草转氨酶32 U/L恢复正常。患者病情明显好转，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至40 mg qd早，20 mg qd晚，停用马来酸氯苯那敏片，尝试逐一加用抗结核药物。文献报道一线抗结核药物中出现超敏反应和肝功能损害较多的是异烟肼、利福平，乙胺丁醇所致肝损伤发生率相对较低，联用其他抗结核药物时，不会增加肝损伤的发生率，尝试加用抗结核药物的顺序为乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、利福平[1-2]，故加用乙胺丁醇抗结核治疗。2018年6月25日使用乙胺丁醇6 d观察患者无发热，皮疹较前明显消退，复查肝功能基本恢复正常，排除乙胺丁醇片所致的DIHS，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至20 mg ivgtt qd，加用吡嗪酰胺片抗结核治疗。2018年6月27日用药2 d，患者再次发热，最高39.0 ℃，腹部再次出现少许皮疹，伴轻度瘙痒感，考虑吡嗪酰胺引起的DIHS，立即停用吡嗪酰胺，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠加量至30 mg ivgtt q12 h。2018年6月28日停用吡嗪酰胺1 d，患者体温降至正常。2018年6月29日停用吡嗪酰胺2 d，患者无发热，皮疹完全消退，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至20 mg ivgtt q12 h，加用利福喷丁胶囊0.45 g po biw，异烟肼片0.3 g po qd抗结核治疗。2018年7月2日加用利福喷丁胶囊、异烟肼片3 d，患者未再出现发热及皮疹，复查血常规、肝功能正常，患者出院，嘱其继续口服药物抗结核治疗：异烟肼片0.3 g po qd早，利福喷丁胶囊0.45 g po biw，乙胺丁醇片0.75 g po qd早，左氧氟沙星片0.4 g po qd，勿服用吡嗪酰胺片。出院1周复查血常规、肝功能未见异常，出院1月复查胸部CT患者结核病灶较前有所吸收，定期门诊复查随访，患者未再出现发热、皮疹、肝功能损伤等不适。

2 讨论

2.1 DIHS的诊断及临床特征DIHS是一种以皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多合并多脏器功能损伤为主要特点的严重综合症候群[3]。DIHS的诊断尚无明确的标准，其诊断仍基于临床症状及实验室检查。参考欧洲严重皮肤不良反应登记处提出的的诊断标准如下[4]：(1)患者需住院治疗；(2)怀疑药物相关性反应；(3)急性皮疹；(4)发热38 ℃以上；(5)至少2个部位的淋巴结肿大；(6)至少1个内脏受累；(7)至少伴有下列1项血液学改变：淋巴细胞升高或降低；嗜酸性粒细胞百分比或绝对计数升高；血小板降低。其中前1～3项是诊断的前提条件，同时具备后4项中的3项标准方可确诊。本例患者因服用抗结核药物后出现急性皮疹入院治疗，伴有高热，肝功能损伤，淋巴细胞和血小板降低，嗜酸性粒细胞百分比和绝对计数升高，符合1～3项前提条件，具备4、6、7项，符合DIHS的诊断。

2.2 DIHS的致敏药物文献报道导致DIHS主要药物有卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪等抗癫痫药物、别嘌呤醇、美西律、柳氮磺吡啶等[5]。近年来，不少新品种被报道可引起DIHS，如哌拉西林，头孢曲松等抗菌药物，波普瑞韦、替拉瑞韦等抗病毒药物[6-7]。

吡嗪酰胺是目前世界卫生组织推荐使用的一线短程抗结核基本药物之一，其杀菌作用强，尤其对酸性环境中生长缓慢的结核杆菌有较强的杀菌作用。吡嗪酰胺常见的不良反应为肝功能损害、高尿酸血症、皮疹、胃肠道不适[8]。陈秋悦[2]曾报道抗结核药物致DIHS1例，怀疑致敏药物为乙胺丁醇和吡嗪酰胺。该患者使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗结核治疗2月后出现DIHS，为明确何种药物引起的不良反应，病情稳定后尝试逐个加药，当联合吡嗪酰胺治疗后，患者再次出现高热、皮疹等不良反应，停用吡嗪酰胺后，不良反应随即消失，后期采用异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星抗结核治疗，患者未再出现不良反应，因此确认该患者为吡嗪酰胺所致的DIHS。

2.3 抗结核药物致DIHS的治疗与预防结核病需要多药联合治疗，抗结核药物引起的DIHS相对较少见，但皮疹、肝功能损伤则为抗结核药物常见的不良反应。患者在抗结核治疗期间出现发热、皮疹、肝功能损伤症候群，应高度警惕是否为DIHS。DIHS的首要治疗原则为尽早诊断并立即停用可疑致敏药物，主要治疗药物为糖皮质激素，同时对症处理脏器功能损伤，大部分病人效果显著[9]。研究表明[10]早期使用糖皮质激素可在短时间内发挥抗过敏作用、阻止病情进一步恶化。该患者停用抗结核药物后，使用甲泼尼龙琥珀酸钠联合保肝药物3 d后体温控制，10 d后皮疹、肝功能明显好转。

抗结核药物所致的DIHS具有全身反应重、潜伏期长、易反复、高致死率的特点，极易被误诊。当患者抗结核治疗期间出现高热、皮疹、脏器功能损伤时，应高度警惕DIHS并及时处理，保障患者的用药安全。