黄银婷，陈思洽，何文贞

(汕头大学医学院第一附属医院，广东 汕头 515041)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是继阿尔茨海默病后的第二大神经退行性疾病，为进展性的神经障碍疾病，目前没有预防及根治的药物[1]。PD病理特征：(1)黑质致密区大量丢失多巴胺能神经元，表现出症状时丢失至少50%；(2)在残留的神经元胶质内发现嗜酸性包涵体，即路易小体和路易体神经突。PD发病机制尚不明确，有研究提出α-突触核蛋白调控异常、线粒体功能障碍、氧化应激、免疫炎性机制等相关发病机制[2]。本文综述PD的相关外周炎症指标、单核细胞及淋巴细胞与PD发病机制相关性、抗炎药物的进展。

1 外周炎症标志物与PD

1.1 白细胞

白细胞是一类有核血细胞，按照其功能、形态和来源部位可划分成三类：淋巴细胞、单核细胞和粒细胞。其中，淋巴细胞可分为T淋巴细胞和B淋巴细胞，主要参与体液免疫、细胞免疫和分泌淋巴因子。外周淋巴细胞正常情况下不进入中枢神经系统，PD患者的中枢神经系统组织中发现了T细胞浸润，抑制促炎T细胞反应可延缓PD的进展[3]。采用单一的白细胞及其分类细胞相关指标的预测能力准确性、稳定性较差。近些年发现了一些新的系统性炎症指标，例如中性粒细胞与淋巴细胞比值、单核细胞与高密度脂蛋白比值、单核细胞与淋巴细胞比值等。用这些指标来评估机体炎症情况，具有较好的稳定性，在亚临床系统性炎症疾病、自身免疫性炎症性疾病、代谢综合征及肿瘤等疾病中已经被证实为较稳定的实验室指标[4]。PD患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值较健康人升高[5]，已作为评价机体炎症情况指标。目前关于单核细胞与淋巴细胞比值在PD的发生和预后的研究中尚未提及。

1.2 炎症细胞因子

炎症细胞因子是机体参加炎症反应的各种细胞因子，譬如肿瘤坏死因子-α在炎症反应过程中可以激活中性粒细胞和淋巴细胞；白细胞介素介导T细胞和B细胞活化、增殖与分化从而参与机体炎症反应。Kim等[6]研究证实了外周炎症细胞因子与PD早期的运动及非运动功能相关。一项纳入262例PD患者的队列研究通过检测患者血清免疫标志物，发现患者血清IL-1β、IL-2、IL-10以及肿瘤坏死因子-α水平明显升高，提示PD处于慢性炎症状态[7]。PD与炎症细胞因子产生相关，且细胞因子浓度与临床分期和疾病进展相关[8]。抑制炎症因子的表达及抑制免疫反应或许在未来治疗中有广阔的应用前景。

2 PD外周炎症与中枢炎症

2.1 外周炎症进入中枢神经系统的途径

既往认为中枢系统受到血脑屏障的保护作用，外周炎症无法进入，是免疫特权器官。越来越多的研究发现，血脑屏障的完整性和功能在衰老过程中或神经系统变性疾病中常受到损害[9]。Mei等[10]发现在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶及6-羟基多巴胺诱发的PD小鼠模型中，阿霉素在注射后1 h内可以通过血脑屏障进入小鼠中脑和纹状体。PD患者血脑屏障的破坏使得其通透性增大，外周免疫细胞和有害介质渗入脑实质，浸润中枢神经系统，致大量多巴胺神经元变性死亡，多巴胺减少。

2.2 PD外周炎症机制

PD患者多巴胺能神经元损伤死亡原因尚未明确，影响因素与遗传易感相关，还与环境毒素、杀虫剂、重金属、创伤性损伤和细菌或病毒感染所致机体产生慢性失调的炎症反应相关[11]，通过固有免疫和适应性免疫，诱发机体发生免疫应答。PD患者α-突触核蛋白可充当固有免疫细胞(小胶质细胞)的病原体相关分子模式位点[12]，激活小胶质细胞产生炎症细胞因子和神经毒性介质，作用于血脑屏障的内皮细胞，刺激血管细胞黏附分子-1和细胞间黏附分子-1的上调，血管细胞黏附分子较健康组平均增加159 ng/mL，可破坏血脑屏障的完整性，也招募更多外周单核细胞、淋巴细胞进入脑实质中发挥重要炎症作用[1]。固有免疫反应的激活导致促炎因子的释放，介导血脑屏障通透性的增加，使外周适应性免疫细胞流入，启动适应性免疫系统。适应性免疫反应涉及抗原提呈细胞与T、B淋巴细胞之间的紧密调控相互作用，促进病原体特异性免疫效应通路、免疫记忆的产生和宿主免疫稳态的调节[13]。

3 单核细胞与PD

PD患者血脑屏障完整性受到破坏，外周促炎物质涌入，单核细胞通过脑膜和脉络丛进入中枢神经系统并与之相互作用，启动固有免疫应答，由PD相关风险HLA-DR等位基因介导，在病理性α-突触核蛋白和其他抗原向T淋巴细胞的呈递中发挥作用[14]。Batchu[15]研究发现PD患者前额皮质单核细胞的相对丰度明显高于神经病理正常对照组，且在PD患者中单核细胞与炎症因子IL-5、细胞间黏附分子-1显著相关，数量随着疾病的进展而增加[16]。单核细胞通过分泌促炎细胞因子以激活适应性免疫，可能会加剧神经元变性。Harms等[17]通过一个诱导的α-突触核蛋白的小鼠模型研究发现，α-突触核蛋白的过度表达将促炎性外周单核细胞(CCR2+)招募到中枢神经系统中，阻断这种浸润可以减轻α-突触核蛋白介导的炎症和随后的神经退行性变。这表明促炎性外周单核细胞外渗到中枢神经系统在PD的神经退行性变中起着关键作用，外周单核细胞可能是人类PD神经保护治疗的目标。

4 淋巴细胞与PD

固有免疫反应的激活导致促炎因子的释放，介导血脑屏障通透性的增加，使外周适应性免疫细胞流入，启动适应性免疫系统。适应性免疫反应涉及MHCⅡ类分子在活化的抗原呈递细胞表面稳定表达，激活T、B淋巴细胞，促进病原体特异性免疫效应通路、免疫记忆的产生和宿主免疫稳态的调节[3]。PD患者的小胶质细胞具有抗原表达功能，可表达MHCⅡ类分子，包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP[18]。健康人中枢神经系统中难以检测到MHCⅡ类分子的表达，但在PD患者受影响的死亡或垂死的神经元附近检测到大量MHCⅡ类分子的表达，其与侵入的CD4+和CD8+T淋巴细胞相互作用，引起中枢神经系统含有相似抗原区的炎性反应，导致神经元死亡，诱导炎性反应，形成炎性的正反馈效应，进一步加重神经元损伤[3，18-19]。MHC上表达呈递抗原是适应免疫的关键，淋巴细胞参与PD炎症反应，致多巴胺能神经元变性损伤。此外，在外周血中，淋巴细胞总数的减少与CD4+T细胞数量和百分比的减少有关。PD患者CD4+T淋巴细胞中对调节细胞死亡和维持免疫稳态起重要作用的Fas基因的表达上调，表明T淋巴细胞Fas基因的表达上调对凋亡的敏感性增加[20]。CD4+T淋巴细胞中有维持下调免疫应答、维持自身免疫耐受及抑制自身免疫减轻炎症发生的一种细胞亚群，称其为调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的PD小鼠模型中，将体外激活的Treg细胞移植入中枢神经系统，超过90%的黑质纹状体神经系统受到保护，免疫炎症反应减轻[21]。Schutt等[22]研究表明，与健康受试者相比，PD患者Treg细胞数量及活性降低，调节Treg的数量及活性可为PD的治疗提供一个靶点。

5 抗炎药物治疗PD研究进展

目前临床PD治疗主要是对症及疾病修饰治疗，一是通过抑制脑内多巴胺降解来维持多巴胺的水平；二是直接增加多巴胺前体左旋多巴或多巴胺受体激动剂。免疫炎症在帕金森的发病机制中的作用目前尚不明确，近年来抗炎药物、免疫调节剂在临床的应用也备受关注。Peter等[23]研究发现对炎性肠病患者给予抗肿瘤坏死因子治疗，患者PD发病率与未接受抗肿瘤坏死因子治疗的炎性肠病患者相比降低了78%。Rees等[24]的观察性研究表明，长期使用非阿司匹林非甾体抗炎药布洛芬，在PD一级预防中益处大，可以降低27%的患病率。Gendelman等[25]的一项双盲实验中，PD患者用免疫调节剂沙格司亭治疗6～8周后，总体情况较安慰组好转，其与免疫功能改善相关，患者Treg细胞数量及功能增加，脑磁图记录的皮层运动活动改善程度与其平行，运动症状缓解。增加Treg的数量和功能，保护多巴胺神经元，减缓疾病进展速度。目前抗炎、免疫调节剂药物在PD中的应用研究尚不明确，需要更多的实验及更多的临床循证医学证据，为PD治疗提供一种新的治疗思路。

6 总结与展望

综上所述，大量证据显示外周淋巴细胞和单核细胞介导外周炎症通过血脑屏障引起中枢炎症，在PD的发生和进展中起着举足轻重的作用。淋巴细胞绝对值及单核细胞绝对值与PD相关，但将两者结合报道者尚少，单核细胞与淋巴细胞比值是新的系统性炎症标志物，可体现机体自身炎症与免疫状态，单核细胞与淋巴细胞比值是否与PD风险相关，需进一步研究。现大多数抗炎药物的研究仍停留在PD模型的研究水平上，临床疗效争议较大，相信随着对PD炎症机制的进一步探索，可能为其治疗策略提供一些新的方向。