白 涛 侯晓华

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科(430022)

便秘型肠易激综合征(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C)是一种常见的功能性肠病，表现为便秘伴腹部症状，目前可同时治疗所有IBS-C症状的药物选择有限。利那洛肽(linaclotide)是我国首个获批用于治疗IBS-C的促分泌剂，于2019年在国内上市，目前其临床使用经验仍不足。为此，2021年6月26日国内部分消化病学领域专家对利那洛肽在我国的临床使用情况进行了专题讨论，现将主要讨论意见总结如下。

一、利那洛肽的疗效评估

评估利那洛肽治疗IBS-C有效性的Ⅲ期临床试验多采用美国食品药品管理局(FDA)推荐的复合疗效终点作为研究终点[1-3]。该终点构成复杂、要求严格，规定患者在12周治疗期间的至少6周中，每周完全自发排便(complete spontaneous bowel movement,即自觉完全排空感)频率较基线增加至少1次，且每日最剧烈腹痛评分的一周均分较基线改善至少30%，方能视为治疗有效[1-2]。临床上常见患者治疗后症状虽有改善，但未达到该终点的情况，故该终点并不完全等同于临床疗效。与会专家认为，在暂无其他客观标准可用以评估IBS-C药物疗效的情况下，实践中应关注临床疗效(症状是否改善)和患者满意度，复合终点更适用于临床研究中的药物疗效评估。

排便频率是评估利那洛肽临床疗效的重要指标之一。根据临床经验和指南推荐，治疗后患者排便频率≥3次/周即可视为便秘有改善[4]，因此在IBS-C的初始治疗和维持治疗中，并非必须追求排便频率达到1次/d。排便频率亦非唯一的评价指标，利那洛肽的临床疗效应在全面考察症状改善情况的基础上综合评价。排便费力程度和粪便性状的改善，腹痛、腹胀、腹部不适等腹部症状的缓解，也都是药物疗效的体现，也应纳入评估范畴。此外，无论是排便情况，还是腹部症状，评估均应基于患者的基线情况，即个体化评估，相关指标在治疗过程中较前出现好转时，应予患者正向反馈。

患者生活质量是否改善对包括IBS-C在内的功能性疾病的转归具有重要临床意义。然而常见的用于评估生活质量的患者自评量表需填写的条目繁多，不便于临床使用。与会专家认为临床实践中应关注患者自诉治疗满意度，因为满意度改善往往反映了生活质量的提高。

利那洛肽缓解部分患者的排便症状(如自发排便频率、粪便性状等)需1周时间，但研究显示超过70%的患者治疗4周后方可见IBS-C症状显著缓解[5]，因此，全面评估初始治疗效果的时间节点为4周，同时第4周疗效评估结果还可用于预测后续治疗效果[5-7]。考虑到有许多患者会因启动治疗2周内疗效未达自我预期而自行停药、脱失，专家建议启动治疗2周时即可初步评估疗效，以引导患者建立合理的疾病认知和疗效预期，从而减少脱失。

二、利那洛肽的优化使用

利那洛肽药品说明书显示，与空腹状态下服用相比，餐后服用者大便松散程度和排便频率均增加，胃肠道不良反应也更常见，因此推荐至少在首餐前30 min服用[8]。腹泻是利那洛肽最常见的不良反应，发生原因与其药理作用一致[8]，餐后服药致胃肠道不良反应增加提示随食物服用或可增强利那洛肽的药效。我国临床实践中也观察到，部分患者在首餐前服药便秘改善不明显，改为餐中或餐后服药后，自诉排便改善且未出现无法耐受的腹泻。有鉴于此，于首餐前服药而便秘未改善者，可考虑改为餐中或餐后服药以期增强疗效。此外，患者可考虑根据工作时间、生活习惯等调整服药时间，避免排便时间干扰正常生活节奏。

患者便秘严重程度有所不同，对利那洛肽的敏感度也存在个体差异，因此可考虑根据既往用药史和病程调整药物剂量。在健康志愿者中开展的一项利那洛肽单剂量2.897 mg(高达10倍推荐治疗剂量)的研究显示，受试者的安全性特征与一般人群一致，腹泻仍是最常见的不良反应[8]。需要注意的是，随着利那洛肽剂量的增加，尽管腹泻发生率并未明显增高，但腹泻严重程度可能随之增高[9]。此外，在患者建立良好的排便规律后，从长期疾病管理的角度考虑，可采取按需治疗模式，根据其症状和需求决定是否治疗。鉴于前述个体差异，如需再次启动治疗，疗程可参考患者既往用药经验。

利那洛肽单药治疗有时可能难以达到预期效果，例如，德国一项前瞻性研究[10]显示，接受利那洛肽治疗的中重度IBS-C患者中16.3%需额外药物治疗。这部分患者可能由于病程长、长期使用刺激性泻剂、心理状态较差等因素，接受所有IBS-C药物的单药治疗时，效果均不理想。此时需考虑联合治疗，也可评估心理治疗或外科治疗的适用性。

有效管理药物不良反应对提高患者生活质量十分重要。初次使用利那洛肽时，须告知患者可能出现的不良反应并予应对指导。如前所述，腹泻是利那洛肽最常见的不良反应，50%出现在治疗第1周，多为轻至中度，持续治疗中1/3的患者能自行缓解[8]。出现腹泻后可补充水分和电解质，但如发生持续(超过1周)或重度腹泻，则应考虑停药直至腹泻缓解[8]。此外，为降低腹泻风险，在治疗开始阶段，利那洛肽一般不应与泻剂联用[6]。

使用利那洛肽治疗IBS-C时，应与患者充分沟通，帮助其建立正确的排便认知、进行有效的疾病管理，使其对药物疗效构建合理预期。例如，应纠正患者过分关注是否每日排便、是否每日定时排便等认知，帮助其认识到每周3次的排便频率即属正常，提醒其应更加关注排便时的感受(如排便费力程度、排便不尽感等)是否较之前好转。此类沟通或许有助于提升患者的治疗依从性和满意度。同时建议鼓励患者主动分享药物使用经验和预期，以便根据其自身意愿、生活习惯、症状严重程度等因素及时调整治疗方案，以获得最佳治疗效果。

药物安全性是治疗老年人、糖尿病患者等特殊人群IBS-C时的首要考量。利那洛肽通过与小肠上皮肠腔面的鸟苷酸环化酶C受体结合而发挥作用，口服生物利用度低，因此安全性良好，除过敏者、已知或疑似机械性胃肠道梗阻者、6岁以下儿童外，没有绝对禁忌证[8]。对于上述特殊人群，可根据临床实际需求权衡利弊后决定是否使用利那洛肽。

本次会议结合国内外临床数据和我国实践观察，就如何使用利那洛肽更合理地治疗IBS-C进行了深入讨论。希望上述讨论意见有助于在临床实践中以现有药物更好地管理IBS-C，并进一步提高IBS-C患者的生活质量。

参与讨论专家(按姓名汉语拼音排序)：戴宁(浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化内科)，段志军(大连医科大学附属第一医院消化内科)，侯晓华(华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科)，林连捷(中国医科大学附属盛京医院消化内科)，林琳(江苏省人民医院消化内科)，刘劲松(华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科)，刘诗(华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科)，汪安江(南昌大学附属第一医院消化内科)，袁耀宗(上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科)，张妮娜(南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科)，左秀丽(山东大学齐鲁医院消化内科)

利益冲突：作者在稿件准备过程中接受了Costello Medical提供的医学写作帮助和编辑支持，该服务由阿斯利康投资(中国)有限公司资助。

致谢：感谢Costello Medical刘雪楠学士在稿件准备过程中提供的医学写作帮助和编辑支持。