李云霞，彭琨

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一种与睡眠相关的呼吸障碍，其特征是在睡眠过程中由于完全或部分上呼吸道塌陷而导致反复的呼吸中断或气流减少[1]。临床症状表现为夜间睡眠过程中打鼾且鼾声不规律，反复出现呼吸暂停及觉醒、睡眠片段化，从而导致睡眠质量较差、白天嗜睡，病情程度主要依赖于每小时呼吸暂停与低通气次数之和[2]。OSAHS 的发病率呈升高趋势，尤其是肥胖男性人群随年龄增长发病逐渐增多[3-4]。OSAHS 是多种疾病的独立危险因素之一，尤其是对神经认知的损害会严重影响患者的生活质量[5-7]。

神经影像学为OSAHS 患者发生神经认知障碍提供了影像学依据。近年来MRI 多种成像技术和后处理技术的发展，为OSAHS患者大脑结构、功能的改变提供了影像支持。这些改变都与OSAHS患者认知功能的改变密切相关。

1 MRI对OSAHS脑结构及认知功能的研究

1.1 常规MRI

常规MRI 序列主要是采用T2WI 及T2-FLAIR 序列观察脑白质结构的变化。Ho 等[8]进行的一项Meta 分析共纳入22 项OSAHS 与白质病变相关性的研究，发现OSAHS 与脑白质变化(white matter change，WMC)之间存在双向关系，中重度OSAHS 患者WMC 发生率更高，WMC 可能导致中风、痴呆、死亡的风险增加，这对临床早期干预有提示作用。Kim等[9]采用常规MRI 研究OSAHS 与脑白质改变之间的关系，发现WMC 程度与OSAHS的严重程度呈正相关。

1.2 扩散张量成像

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作为唯一可显示活体脑白质纤维束的无创性成像技术，已经广泛应用于OSAHS 患者脑改变的研究，不仅能够立体、直观地显示纤维束的走形变化，还可以提供与髓鞘或者轴突改变相关的定量参数信息。DTI 可以提供常规MRI 序列无法提供的大脑微结构改变。据相关文献报道，DTI相关指数表示的白质完整性受损可能是T2/FLAIR 序列上白质高信号出现的先兆[10]。DTI的相关参数包括各项异性分数(fractional anisotropy，FA)、轴向扩散系数(axial diffusion，AD)、平行扩散系数(radial diffusion，RD)、平均扩散系数(mean diffusion，MD)，最常用的是FA 值，其反映白质纤维的完整性，有研究表明RD可以反映髓鞘的变化，AD主要显示轴突的变化[11-12]。

秦芳等[13]发现OSAHS患者FA值降低、MD和RD值增高的脑区范围接近，几乎涵盖了3种主要纤维，而AD值降低的脑区相对较少，说明脑白质损伤范围广泛，主要以白质纤维完整性破坏和髓鞘脱失为主。Kumar 等[14]研究者总结相关文献，揭示了MD变化的脑区比FA更广泛，MD在区分组织损伤的病理学阶段时比FA 更敏感，FA 降低出现在组织损伤的各个时期，MD 可以区分缺血缺氧后的急性与慢性期，急性期的值降低，亚急性期的值与正常状态的值相似，而慢性期的值增加。研究者发现新诊断、未治疗的OSAHS患者大脑多个区域MD值降低，表明这些部位出现急性损伤。上述对损伤不同时期的描述有助于解释脑组织损伤的病理过程。Kumar 等[11]的另一项研究发现与健康对照组相比，OSAHS患者多个脑区RD和AD值显著降低，这些脑区是心血管和呼吸调节至关重要的大脑区域以及认知和情绪调节的重要区域，包括延髓、小脑、基底神经节、边缘系统、胼胝体、额叶内侧皮质及其他皮质区域，可能意味着轴突和髓磷脂的损伤，且RD 降低的范围更广，说明在该疾病中髓鞘比轴突更易受影响，确定损伤的类型对于采取进一步的干预措施至关重要。Zhang 等[15]发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者胼胝体前部FA值降低、MD、RD值增高，研究者认为胼胝体微结构破坏是OSAHS 的一种特征性脑损伤，OSAHS 患者的前瞻记忆和持续注意力较差与其胼胝体前部的微结构完整性较低有关，胼胝体在与认知功能相关的大脑半球间的交流中有重要作用。

DTI 还可以从脑微结构的改变评估OSAHS 的治疗效果，有学者[16-17]采用纵向研究发现持续气道正压通气(coutinuous positive airway pressure，CPAP)治疗后FA 和MD 值均有所改变，Maresky 等[16]揭示了在与认知、记忆、视觉和语言相关的脑区，FA增加伴随相应的MD减少，表明髓鞘形成增加、轴突堆积、白质成熟，可能是大脑的修复机制发挥作用。Castronovo等[17]进行为期3个月和12个月的CPAP治疗，12个月的治疗后白质完整性改善更为显著。Xiong 等[18]首次采用DTI与基于纤维束示踪的空间统计分析(tract based spatial statistics，TBSS)方法发现由MD 或RD 所揭示的白质结构改变可能是部分OSAHS 患者经CPAP 治疗后仍表现嗜睡的机制。OSAHS所造成的大脑结构和功能损伤存在一定的可逆性，白质结构对治疗的反应性可能时间更长。

1.3 动脉自旋标记技术

动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)是一种无需注射对比剂便可进行脑灌注成像的新技术，使用动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，不依赖于血脑屏障，操作简单，成为一种无创可靠的局部脑血流量(cerebral blood flow，CBF)定量测量方法。目前3D-ASL 已经用于量化不同疾病状态下局部脑血流的变化，并监测疾病进展和治疗效果。通过ASL技术定量测量OSAHS患者脑血流灌注的改变，了解脑血流变化及缺血的区域对解释OSAHS 患者相关症状的发生及预防OSAHS发生脑梗死有很大的临床意义。

Yadav等[19]使用伪连续脉冲式ASL技术研究发现在OSAHS患者的双侧大脑多个部位出现CBF 值降低，包括皮质脊髓束、小脑上足和桥小脑纤维，主要感觉和运动纤维系统CBF 值的下降可能导致上气道和膈肌之间的协调性丧失，并导致综合征的进一步损害。毛新峰[20]采用3D-ASL技术发现重度OSAHS患者脑白质及脑灰质CBF 值整体低于健康对照组，双侧额叶、顶叶、枕叶白质、双侧额中回、扣带回、中央前后回、枕叶皮质、海马区、丘脑及左侧基底节区CBF 值与呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopneaindex，AHI)呈负相关，与最低血氧饱和度(minimum oxygen saturation，MinSaO2)呈 正 相 关，AHI 和MinSaO2不仅反映体内缺氧程度，也可以一定程度反映大脑缺血程度，长期慢性缺血缺氧可能会损伤神经元导致认知功能障碍。Nie等[21]利用伪连续脉冲式ASL对OSAHS患者的脑血流灌注进行研究，结果显示OSAHS 患者左侧小脑后叶、左侧颞叶和双侧海马旁回的CBF值降低，而双侧额上回的CBF值升高，且右侧海马旁回下降的CBF值与觉醒指数呈显著正相关，提示觉醒可能是海马旁回功能障碍的重要因素，双侧额上回平均CBF增高与最长窒息时间呈显著正相关，说明双侧额上回灌注增高可能与代偿性反应有关。Chen等[22]利用3D-ASL发现OSAHS患者大脑局部CBF 值的降低与临床疾病严重程度增加和全身白细胞凋亡升高有关，缺血缺氧引起全身炎症反应和氧化应激增加，导致脑血管功能异常和低灌注，局部灌注不足通过各种病理生理变化引起认知功能障碍。ASL可以发现OSAHS患者大脑白质和灰质的血流灌注异常，脑血流灌注如何在细胞或分子水平发生变化从而影响认知功能有待进一步深入研究。

1.4 扩散峰度成像

扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)是在DTI 技术的基础上发展起来的一种磁共振成像新技术，与DTI 不同，DKI 使用非高斯扩散模型描述水分子的扩散运动，可以提供更准确的受限扩散参数。DKI 成像序列可以获得有关峰度的参数，轴向峰度(axial kurtosis，AK)、径向峰度(radial kurtosis，RK)、平均峰度(mean kurtosis，MK)和各向异性峰度(kurtosis fractional anisotropy，KFA)。MK是沿所有扩散方向的扩散峰度的平均值，被认为是DKI 中最具代表性和广泛使用的参数[23-24]，其大小反映组织微结构的复杂程度，组织微结构复杂程度越高，水分子扩散受限越显著，其值就越大；DKI能够更加敏感地反映OSAHS的脑组织微观结构，有利于疾病早期的准确诊断及精准治疗。

李文风等[25]运用基于TBSS 的DKI 技术，发现OSAS 患者胼胝体压部、内囊、中央前后回、顶叶脑区纤维束FA、KFA 值存在异常，胼胝体白质微结构完整性的损害导致两侧大脑半球联系减低，促使认知和情感障碍，通过内囊到达额叶及丘脑的神经纤维减少，造成信息传达障碍，这些异常可能是OSAHS 患者认知功能损害的基础，并推测缺氧是导致认知功能损害的直接原因。Vyas 等[24]研究发现在OSAHS 患者中，4 个DKI 指标(即AK、RK、MK 和KFA)在许多大脑解剖区域都有显著变化，而且与DTI或者其他MRI研究方法相比，MK值的改变出现在更广泛的大脑区域，说明DKI比DTI能更敏感地显示脑组织微结构的异常。研究者应用DKI 主要分析了大脑白质微结构的改变，但是观察到DKI 对脑灰质结构的变化也有优势。Tummala等[26-27]的研究使用DKI 检查了OSAHS 患者脑白质和灰质的变化，他们显示与运动、自主神经、认知和呼吸控制功能相关的多个脑区的MK、AK和RK值增加，这些脑区包括边缘区域、基底前脑、基底节、海马、脑岛、小脑区、延髓腹外侧、小脑脚。MK与MD相比显示出更广泛的组织损害，急性期MD值降低而MK值增加，MK可以评估损伤的时期并更精确地评估局部区域的损害，导致组织损伤的病理生理机制可能源于呼吸暂停导致的低氧、高碳酸血症或者灌注改变[26]。此外，与DTI 等基于高斯扩散的技术相比，RK和AK测量的髓鞘和轴突损伤更广泛[27]。一般来说，DKI 参数比DTI 显示出广泛的脑部改变，这表明它们在急性期的敏感性更高。

1.5 基于体素的形态测量学

基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry，VBM)是一种基于体素对全脑结构磁共振成像自动、全面、客观的分析技术，可以定量计算分析脑部MRI 图像中每个体素的脑灰、白质密度或体积的变化，以此来反映相应解剖结构的差异，是客观评价大脑局部差异的一种重要方法，具有较高的客观性和准确性。相对于感兴趣区测量方法，VBM 可以客观、全面地进行全脑分析[28]。目前VBM 多用于OSAHS 患者大脑灰质改变的研究。

Morrell 等[29]采用VBM 方法对60 例阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者和年龄、性别相匹配的60名健康对照者的MRI数据进行处理，发现右侧颞中回和小脑灰质体积减少，研究者认为，这种神经解剖学异常可能与观察到的OSAHS 患者的运动功能障碍和工作记忆缺陷有关。Shi 等[30]进行的基于VBM 的Meta分析，结果表明OSAHS 患者双侧前扣带回、额叶上回、左侧小脑、右侧颞中回存在灰质减少。Yeung等[31]进行的另一项Meta分析，汇集了12 项VBM 研究的数据，结果表明OSAHS 患者右侧脑岛灰质体积增大，但没有灰质体积明显减少的大脑区域。Baril 等[32]研究者采用VBM 和Freesurfer 两种方法处理71 例受试者(包括健康对照者和OSAHS患者)的MRI成像数据，采用Freesurfer 方法发现睡眠中低氧血症的水平与大脑皮层前额、顶叶和扣带回的厚度和体积增加有关，呼吸紊乱与杏仁核增大有关，零碎的睡眠与额叶皮层增厚有关，而在采用VBM 方法时没有发现两组间存在显著差异。此外，还有一些研究观察到未经治疗的严重OSAHS 患者与健康对照组之间的区域灰质体积没有明显差异[33-34]。灰质增多可能代表OSAHS发病过程的症状前阶段，主要以反应性和适应性的脑改变为主，如脑水肿、反应性胶质增生。灰质萎缩主要是发生在疾病进展的后期，表现为慢性阻塞性睡眠呼吸暂停引起的神经元损伤，从而进一步导致认知功能的下降。有研究[14]发现灰质体积减少的脑区MD值增加，这可能进一步证实了疾病损伤的病理过程。灰质结构变化的病理生理基础需要更多的研究进一步证实。

1.6 质子磁共振波谱

质子磁共振波谱(proton MR spectroscopy，1H-MRS)是一种敏感、非侵入性的技术，用于评估和监测感兴趣脑区的生化变化，这项技术可以直接量化大脑代谢物。通过检测中枢神经系统重要代谢产物，N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、胆碱(choline，Cho)和 肌 酸(creatine，Cr)及其比值变化来评估脑代谢的改变情况，从而进一步评估脑代谢物改变与神经认知改变的相关性。NAA 被认为是神经元存活的标志，NAA 的减少可能反映神经变性。NAA/Cho 的比率下降已被用作脑代谢损伤的指标，如胶质增生和神经元和轴突功能受损。

Algin 等[35]利用常规头颅MRI、MRS 及DWI 对24 例OSAHS患者和9 例健康对照者的脑结构进行研究，MRS 显示OSAHS 患者额叶皮质和额叶白质NAA/Cr显著降低，丘脑Cho/Cr明显升高，与DWI 相比，MRS 能够更敏感地发现脑结构的改变。张文文等[36]发现OSAHS 患者双侧海马Cho/Cr 较对照组增高，NAA/Cho较对照组减低，OSAHS患者双侧海马Cho/Cr与蒙特利尔认知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)评分呈负相关，NAA/Cho 与MMSE 评分呈正相关，OSAHS 患者双侧海马MRS参数可作为OSAHS患者认知损害的影像学标志；王婷婷等[37]采用1H-MRS 探讨儿童OSAHS 大脑代谢的变化，发现了儿童OSAHS 患者双侧额叶NAA/Cr、NAA/Cho 明显降低，Cho/Cr 明显增高，Lac 峰均未见出现，为早期揭示儿童OSAHS 脑代谢的变化及临床诊疗提供了影像学依据。

1.7 静息态功能磁共振成像

静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)指人在静息状态下大脑自发的神经元活动，狭义的fMRI 指血氧水平依赖性(blood oxygen level dependent，BOLD)fMRI，是利用大脑神经元活动导致血液中血氧水平改变引起大脑局部信号改变进行成像。目前应用多种数据分析方法处理OSAHS 患者的rs-fMRI 数据，包括基于种子点的功能连接(functional connectivity，FC)、独立成分分析(independent component analysis，ICA)、低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等，发现了OSAHS 患者结构、功能的异常可能与认知功能存在相关性。

OSAHS患者反复低氧血症对情绪调节、认知功能造成了很大的影响，rs-fMRI 研究发现OSAHS 患者大脑功能异常与认知障碍存在很大的相关性。Song 等[38]选择海马和尾状核为种子点，研究这两者如何与其他脑区相互作用，结果显示OSAHS患者伴有较高的焦虑和抑郁症状以及认知功能下降，海马与丘脑、海马旁回、颞上回、岛叶、后扣带回之间的FC 降低可能是OSAHS 患者抑郁和焦虑情绪的基础；左右尾状核与双侧额下回和右角回的FC 受损可能与OSAHS 患者认知功能缺失有关。这些发现为OSAHS 患者发生情绪和认知障碍的神经机制提供了见解。康东杰等[39]应用ReHo 和ALFF 两种方法研究OSAHS 继发红细胞增多症患者的脑功能，结果表明OSAHS 继发红细胞增多症较单纯OSAHS 患者存在进一步的脑损害。Huang 等[40]探索OSAHS 患者组与健康对照组全脑功能网络的小世界特性，发现OSAHS 组脑功能网络小世界参数的改变可能与认知功能障碍有关，而MMSE 两组间差异无统计学意义，提示MRI 对OSAHS 患者认知功能障碍的早期发现和诊断可能比MMSE 更敏感。因此，对OSAHS 患者脑功能网络特性的研究不仅可以为OSAHS 的发病机制提供新的视角，而且有助于加深对本病的认识。

2 总结

OSAHS 患者因长期的慢性缺氧、高碳酸血症、睡眠片段化导致神经认知功能发生改变，MRI对OSAHS患者大脑结构及功能的研究为揭示OSAHS 的发生及认知功能异常的病理生理机制提供了重要的线索。常规MRI 及DTI 通过观察脑白质及白质纤维完整性来判断白质结构的损害程度；DKI不仅可以观察白质微结构的损害，对灰质结构损伤也有优势，相比DTI 可以更早更精确地描述损伤范围及程度；ASL可以从血流动力学角度评估OSAHS 发生的病理生理及患者预后情况。但是认知功能改变与脑微结构异常之间的神经生理机制尚未精确阐明，今后的研究中，应用多种技术手段相结合的多模态影像研究及进一步的横断面及纵向研究将为进一步探讨OSAHS 患者神经系统的改变提供更有价值的信息。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。