卢予婕，李文美*，梁志坚

在临床，尽管急性中风的治疗取得了进展，但20%～30%的患者仍会在一个月内死亡，70%～80%会导致严重的长期残疾[1]。目前基于证据的治疗方法包括静脉溶栓(intravenous thrombolysis，IVT)和机械血栓切除术(mechanical thrombectomy，MT)，现代影像技术在鉴别患者是否受益于MT或IVT 有着至关重要的作用，更先进的成像技术能更准确地评估局灶性损伤后大脑网络结构和功能连接的损伤和重塑。功能性神经影像学数据分析的新进展使我们能够在活体内评估单个脑区对功能恢复的特殊贡献以及治疗对皮层重组的影响。连接性分析可以用来研究中风对大脑网络的影响，并帮助我们理解为什么有些患者比其他患者恢复得更好。这些系统水平的观点提供了关于神经调节干预如何针对与不完全恢复相关的病理网络配置的见解。未来，这些连通性分析有助于优化基于特定神经功能缺陷的个体网络病理学的治疗方案，从而为患者分层开辟新的个性化道路。

1 基于扩散的磁共振技术

基于扩散的磁共振技术(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)是目前应用最广泛的评价急性或亚急性缺血性脑卒中后灰、白质改变的神经影像学技术。MR 信号对细胞内水分子的扩散分布敏感且可在多个方向上迭代估计空间扩散率和扩散权重[2]，由此不仅可以检测到与疾病相关的扩散特性变化，还可以进行纤维束重建。大部分扩散模型都依赖于重建总体平均扩散密度函数(ensemble average propagator，EAP)来间接量化不同微观结构特征改变，从而评估卒中相关神经网络和病灶周围神经细胞[3]的改变。纤维束追踪能评估结构连接性(可用图论进行降维分析，研究脑网络拓扑结构，描述小世界属性及其经济性，量化大脑区域在脑网络中的整体作用[4-5])。横向研究可评估卒中神经网络的潜在改变与卒中后遗症功能的相关性，如运动(皮质脊髓束)[6]、失语(弓状束)[7]、忽视(上纵束)[8]等，纵向研究可预测中风后的功能恢复情况。源于初级运动皮层的皮质脊髓束(corticospinal tract，CST)是大脑控制运动系统的关键下行束，其结构与卒中运动功能的损伤和恢复密切相关[9-10]。随后的研究发现，不仅CST，其他的替代运动纤维网络(alternate motor fibers，aMF)也与中风后的运动恢复情况息息相关，如皮质-红核-脊髓束[11]和皮质-网状-脊髓束[12]。在很长一段时间内，皮质-皮质间(cortical-cortical)网络一直被忽视，扩散成像对其相互作用的研究大大扩宽了卒中恢复过程中脑网络相互作用的概念，比如研究发现同侧额顶区的结构连接与卒中后残存的运动功能相关[13]。此外，应用非侵入性脑刺激技术和电生理研究表明，大脑半球间相互作用与中风恢复至关重要[14]。因此越来越多的证据表明，这些重要网络的结构功能状态可能与中风后的恢复和残余功能有关。未来的结构连接性分析可以探索这些网络特性相互作用的机制，帮助更好地理解卒中后的大脑可塑性。

1.1 磁共振扩散张量成像

1994 年，Basser 等[15]提出张量模型，假设水分子运动分布符合高斯分布，根据水分子扩散的各向异性原理，利用3 个特征值λ1、λ2、λ3描述扩散张量D，在不少于6 个方向上施加梯度，再根据一幅参数相同而未施加梯度的b0图像，计算出扩散张量的各向异性扩散方向信息追踪白质纤维束。主要参数包括：平均弥散率(mean diffusivity，MD)、各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、径 向 扩 散 系 数(radial diffusivity，RD)及 轴 向 扩 散 系 数(axial diffusivity，AD)[16]。

大量研究证明，缺血性卒中的脑白质微结构有显著变化，且磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)假设神经元信息流在很大程度上取决于结构的完整性，因此FA和其他扩散指标可作为敏感的定量指标[17-19]。Lotan 等[17]发现在原发性梗死远端的下行锥体束中FA 值显著降低，并伴有MD 增高或未改变。与健侧相比，特定的轴突损伤导致了逆行继发性神经退行性变，患侧CST 丧失了微结构完整性。此外，用概率性追踪或确定性追踪方法进行纤维成像，追踪全脑纤维构建脑网络，如引入一个结合梗死面积和大脑网络拓扑结构信息的损伤影响评分可预测卒中后的认知功能的长期恢复情况[20]。

DTI 的缺点：自由水的运动不符合高斯分布，且体素内纤维分布具有异质性，加上部分容积效应影响，DTI 的定量参数的准确性及特异性值得探讨[21]，且DTI 纤维追踪并不能准确显示交叉、汇聚和扩散纤维的走行[22]。因此，基于高阶模型和无模型理论的扩散成像方法得到发展，如磁共振峰度成像、神经突起方向离散度与密度成像[23]、高角分辨率扩散磁共振成像、磁共振扩散谱成像等。

1.2 磁共振峰度成像

2005 年，Jensen 等[24]提出峰度模型，可检测水分子非高斯分布情况。“峰度”(kurtosis)一词是指过量峰度，是水位移分布标化的第四中心矩(引入四阶张量，用对称三维四阶张量3×3×3×3表示峰度的方向性)，用于量化水扩散位移曲线与高斯分布的偏差，反映组织结构的受限与组织成分混杂。构建磁共振峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)模型至少要两个非零b 值(头颅中b 值＞2000)和15 个非线性梯度方向。除了提供DTI 的参数外，DKI 的主要参数为：平均弥散峰度(mean kurtosis，MK)、轴向峰度(axial kurtosis，Ka)、纵向峰度(radial kurtosis，Kr)，分别代表组织内异质性和轴突、髓鞘的完整性。

与DTI相比，DKI使用了较大的b值，增加的量化非高斯扩散的指标提供了组织异质性信息，研究表明，峰度指标对CST早期微结构变化的检测具有更高的敏感性[9,25]，且有潜力表征不同位置急性缺血性中风脑组织的微结构变化差异，特别是MK，都优于普通扩散指标[26]。此外，Wu等[27]在常规DKI的基础上，介绍了一种快速DKI 协议(可直接映射MD 和MK)，在急性脑卒中可对组织损伤快速进行分级并评估可挽救性。将DKI 与扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)互补用于缺血性卒中也有很大的临床价值，基于DWI 显示病变，有峰度变化的损伤更严重，而没有峰度异常损伤较轻[28-29]，且峰度-扩散失配有助于识别DWI 病变中较有可能在早期再灌注后恢复的部分[30]。

DKI 的缺点：①在模型假设的基础上，它描述水分子的扩散并非十分全面，也具有一定的局限性。②DKI的定量值不稳定，因检测部位的不同和研究设计的不同而有很大的变化[31]。③由于使用比DTI 更高的b 值，噪声问题值得注意，不充分的信噪比可能会导致峰度值的过高估计。

1.3 扩散谱成像

2005 年，Wedeen 等[32]提出扩散谱成像(diffusion spectrum imaging，DSI)，在不建立先验模型的前提下，不对扩散过程进行假设，描述水分子在任意几何空间内的扩散特征，能够观测单体素内多方向的纤维束，并追踪重建出真实而复杂的纤维组织结构。目前基于q-space 进行的重建模型主要包括球棍(Q-ball imaging，QBI)、DSI 以及广义q 空间采样(generalized Q-sampling imaging，GQI)。QBI[[33]常使用Funk-Randon 变换或球谐函数来计算取向分布函数(orientation distribution function，ODF)，适用于壳样扩散采样方案(即HARDI 采集方式，单个b 值多个方向)。DSI 基于扩散信号和氢质子扩散位移之间的傅立叶关系计算概率密度函数(probability density function，PDF)，代表体素内平均相对自旋位移密度，再对转换后的网格数据进行数值积分得到ODF，表示扩散的角度方向信息，傅立叶变换需要特定的网格扩散采样方案(多个b 值多个方向)。GQI[34]主要探索质子自旋分布函数(spin distribution function，SDF)与MR 信号之间的关系，与ODF 不同的是，SDF 反映不同方向上水分子扩散的密度，是一种扩散ODF，且能在不同体素内进行分析，适用于任何扩散采样方案数据。QBI 和DSI 仅提供扩散ODF 的数值估计，而GQI 直接计算SDF，从而避免数值估计中的误差。这些重建方法都可对纤维交叉及走行进行评估，反映潜在的组织各向异性。比如，由ODF 函数得出的通用各向异性值(generalized fractional anisotropy，GFA) 或者扩散各向异性值(diffusion anisotropy，DA)可评估组织微结构的特征。但GFA 和FA 是高度相关的，会受到部分容积效应的影响，因此Yeh 等[34]提出了一种新的定量指标各项异性值(quantitative anisotropy，QA)，量化各项异性水分子自旋分布的密度(对每个纤维束方向定义)。FA 和GFA 是针对每个体素定义的，体素内的所有纤维群共享相同的度量，这是它们最大的差异。针对比较QA 值时存在的一致性问题，提出标准定量各项异性值(normalized quantitative anisotropy，NQA)以及各向同性扩散分量指标(isotropic diffusion component，ISO)。

此外，2013 年Ozarslan 等[35]提出一种基于q 空间采样观察脑白质微结构相关恢复特征的算法——平均表观传播子(mean apparent propagator，MAP)MRI，由简谐波振荡SHORE模型延伸而来。 衍生参数包括：原点回归率(the return-to-origin，RTOP)、返回到轴概率(return-to-plane，RTAP)、返回平面概率(return-to-axis，RTPP)、传播各项异性(propagator anisotropy，PA)等，分别量化扩散受限程度、轴向/径向扩散受限程度和各项异性。研究证明，MAP-MRI 相关参数可以提示重要微结构组织变化，且参数稳定，有助于更好地理解大脑白质的微结构相关特征[36-37]。

在最近的研究中，采用DSI 对受试者建立扩散磁共振连接组数据，再与慢性卒中患者匹配检测异常，提供了个体水平的大脑发育、可塑性和疾病的结构连接性信息[38]。以及证明DSI 分析指标作为缺血性卒中新的白质生物标记家族的可行性，以及在灰质中的潜在利用性，且与DTI 衍生指标(FA 及MD)的组合可提供与卒中病理相关的更详细见解，如卒中后1 周病灶RTAP、RTPP 和MSD 的异质性有助于区分缺血核心区和半影区[39]。归功于无模型假设，DSI 可提供高精度的测量，可作为中风后神经元可塑性变化的数字生物标志物，预测转归[40]，且DSI_Studio(http://dsi-studio.labsolver.org/)提供了便捷的后处理方法，包括定量、纤维追踪、连接学[38]、可视化及脑网络等分析。

2 血氧水平依赖性功能磁共振成像

近年来，作为可评估脑组织活力和受损组织血流情况的神经影像学技术，血氧水平依赖性功能核磁共振成像(blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)渐渐被应用于实验和临床，提高了对脑灌注损伤和组织氧合损伤病理生理机制的认识。于中风患者而言，神经功能损害有时会超过中风程度的预期。因为卒中损伤不仅导致局灶性、位置依赖性的神经症状，还可以通过功能网络在受影响和未受影响的半球偏远区域引起广泛影响[41]。fMRI 可以提供全脑覆盖信息(提供功能性网络的交互模式与中风结局的联系)和血管功能时空变化信息(如使用校准BOLD提取氧摄取分数)，进一步加深对急性、亚急性再灌注损伤机制的理解，这可能会延长安全有效使用溶栓剂的时间窗[42]。

考虑到任务态功能磁共振成像的特点以及缺血性卒中患者的临床情况，本文主要陈述静息态功能磁共振成像技术的应用。静息状态下大脑的自发波动在脑网络中是有序和连贯的。评估神经的相互作用可分为统计相关性的量化方法[功能连接(function connectivity，FC)]和解释因果模型中相关性的方法[有效连接(effective connectivity，EC)][2]。在fMRI 研究中，FC 最常用典型相关系数来量化，表示两个脑区或体素之间血流动力学波动幅度的相似性。其次，独立成分分析可以实现全脑幅度相似性分析，从而区分独立空间成分，这些空间成分对应不同的功能网络，即“静息状态网络”。EC假设大脑区域之间的信息流有限，再将FC 的实验方法嵌入到不同的交互模型中，再根据其统计结果进行比较。EC 的优势为多变量性，即考虑了脑第三区域发生的间接神经相互作用。此外，还可评估两个区域之间的正反向连接，提供了每个方向的信息流强度。FC和EC的分析结果是多维的，图论为常用的降维分析方法。

主要应用：(1)评估运动功能。在人类和动物中风模型中，运动区域之间大脑半球间连接的减少直接关系到中风后皮质脊髓束的完整性[43-44]。在运动恢复过程中，未受损的大脑半球对受损半球的抑制作用会减弱，重新平衡这种不平衡是改善患者预后的一种方法。此外，还可预测急性中风后的功能预后，颞下回前部和左额上回之间跨半球连通性降低以及左半球尾状核和颞下回前部之间的连通性降低对急性中风后运动功能的影响最大[45]。(2)评估其他功能障碍。右半球(导致空间忽视的主导神经系统)受损后，左右顶叶区域激活不平衡，顶叶皮质的半球间功能连接减少。此外，结构正常的左顶叶和右后顶叶区域之间的功能连接中断与中风后的空间忽视程度相关[46]。总之，各种运动和非运动网络(如执行控制、感觉运动、视觉空间和语言网络)的完整性与中风结局有关[41,47-48]。此外，在评估中风后抑郁等神经心理学的改变也有广泛应用[44]。

总之，BOLD-fMRI 可以提供卒中不同时期的血管反应、神经元活性和代谢相关测量结果，以及功能网络情况。但信号受病灶周围血管病理改变或血流动力学变化的影响，比如中风导致失语的患者与原发进行性失语患者相比，血流动力学反应延迟[49]。且其参数解释受很多因素影响，故将BOLD-fMRI 数据与其他更具体的细胞测量方法结合可能会提供独特的见解，比如将体内谷氨酸和氧代谢的结果与直接评估血管状态的BOLD-fMRI 相结合，为了解缺血性卒中进展过程中决定BOLD 对比变化的因素提供重要依据[42]。除去对血流动力学波动进行评估，在自发的固有电振荡水平上工作的脑电图和脑磁图更直接地与神经元活动相关(牺牲解剖学的精确性)。此外，非侵入性脑刺激在中风领域也备受关注[14]。

综上所述，神经影像学为非侵入性深入了解缺血性卒中患者功能恢复和脑网络重组的神经机制铺平了道路，且基于MRI的技术具有极好的空间分辨率，这使得有机会从皮层重组的概念基础转向对潜在过程的解剖学或神经生物学解释，对卒中患者的分层十分有助。未来这些方面的进步将为卒中康复提供更深入的见解，从而增强康复机率。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。