杨天资，白春艳

1.长春中医药大学全科医学专业，吉林长春 130117；2.吉林省人民医院神经内科，吉林长春 130021

阿尔茨海默病（AD）是一组病因未明的神经退行性疾病，主要病理特征是老年斑（SP）和神经原纤维缠结（NFT）。SP是由β淀粉样蛋白（Aβ）形成[1]，可造成神经细胞损伤。NFT是由tau蛋白过度磷酸化形成[1]，可产生神经毒性。轻度认知障碍（MCI）是介于正常与痴呆之间的过渡状态，是AD发展中的一个阶段。2型糖尿病（T2DM）是以胰岛素分泌不足或抵抗导致高血糖为特征的慢性代谢性疾病，可引起多种组织器官结构和功能上的改变。随着老龄化的加剧，年龄相关性疾病的发病率也在增长。最新调查显示，中国60岁及以上人群中MCI发病率为15.5%，AD发病率3.93%[2]。且我国糖尿病患病率已增至11.2%[3]。研究表明，T2DM是MCI和AD的独立危险因素[4]。一项研究结果显示，糖尿病患者的认知表现较正常人有更显著的下降[5]。因此，T2DM可增加AD发生的危险性，两种疾病之间存在相互作用、协同作用的重叠机制。甚至有学者将AD称为“3型糖尿病”[6]。所以对T2DM与MCI关系的研究尤为必要，探索两病之间的作用机制，在疾病前期对其进行干预，可延缓T2DM病程进展，改善MCI患者生活质量。

1 T2DM与MCI的病理生理相关性

1.1 胰岛素信号和葡萄糖代谢受损

胰岛素抵抗和缺乏是T2DM的主要特征，近年来大量研究表明其也参与了AD的发病机制[7]。胰岛素由胰腺分泌并进入血液，可以通过血脑屏障和血-脑脊液屏障进入大脑。与血糖正常的人相比，糖尿病前期和已确诊的糖尿病都会增加认知能力下降风险，而且在轻微程度上都会导致痴呆症和AD[8]。外周胰岛素抵抗导致中枢胰岛素信号传导减弱，进而导致脑代谢改变。脑内葡萄糖代谢受损可导致葡萄糖摄取受损，葡萄糖稳态缺陷可能在“3型糖尿病”的发病机制中起重要作用。参与葡萄糖转运异常的机制包括脑胰岛素抵抗和细胞内葡萄糖代谢紊乱[6]。据报道，在神经退行性疾病中，葡萄糖转运蛋白减少与tau蛋白异常过度磷酸化有关[9]。在大脑胰岛素抵抗的情况下，胰岛素可能无法刺激Aβ的清除，这使得其可以在神经元内积聚，导致神经退化或神经元丢失[10]。因此，胰岛素信号的受损不仅会影响全身血糖水平，还会导致Aβ对神经元的神经毒性作用增加，导致神经变性和神经细胞死亡，进而导致MCI及AD的发生。此外，在几种转基因和非转基因AD小鼠模型中都存在胰岛素信号受损[6]。先前的一些临床研究报告了AD患者可能存在糖耐量异常，这表明这两种情况之间存在双向关系[11]。

长期的外周胰岛素抵抗和T2DM控制不良可引起晚期糖基化终末产物（AGEs）增多，血清AGEs升高是T2DM患者发生认知功能障碍的一个重要危险因素[12]。AGEs可直接增加Aβ毒性，引起AGEs受体（RAGE）水平增高。RAGE介导的糖原合成酶激酶-3（GSK-3）活性导致tau蛋白过度磷酸化，同时tau蛋白是NFT的主要成分。这一系列病理生理反应可加速MCI向AD的转化。

1.2 线粒体功能障碍及氧化应激

研究表明，线粒体功能障碍是AD的一个重要特征，并可能在其发病机制中发挥重要作用[13]。功能失调的线粒体导致活性氧(ROS)高水平产生，进而对神经元产生毒性，启动MCI及AD的致病机制。此外，线粒体同时也是ROS的靶标，导致线粒体DNA、脂质和蛋白质等成分的氧化，增加线粒体的退化，最终导致神经功能障碍和死亡[14]。在这种情况下，淀粉样蛋白斑块和NFT作为炎症反应的一部分也可参与损伤[15]。低血糖发作一直与痴呆症风险增加有关，推测的潜在机制包括由于大脑线粒体功能障碍和大脑氧化应激增加造成的代谢损伤[16]。

有多项研究发现，胰岛素可以改善认知的某些方面。但是，外周胰岛素的使用可能会对大脑产生有害影响，因为其有诱导低血糖的趋势。随后，有一系列研究将胰岛素通过鼻腔途径送到大脑，且在MCI和AD患者发现了认知的改善[17]。最近，有研究结果表明，鼻腔注射胰岛素的有益作用可能独立于胰岛素信号的变化，而是由于炎症和细胞迁移的变化导致[18]。此外，氧化应激也可引起炎症反应。在T2DM中，炎症过程是一个重要的病理改变，炎症因子可穿过血脑屏障，其可能与T2DM患者对AD的易感性以及T2DM患者的AD进展有关[19]。

1.3 血脂异常和胆固醇动员受损

有研究发现，以高脂饲料喂养大鼠3个月后，大鼠呈现肥胖状态，表现为外周和中枢胰岛素抵抗，海马线粒体功能障碍，同时引发包括胰岛素不耐受在内的代谢变化，并导致T2DM的发生。故血脂异常引起的一系列病理生理改变也可对认知产生一定影响。

载脂蛋白E（ApoE）是高密度脂蛋白(HDL)和HDL样颗粒的组成部分，分别在血液和大脑中运输胆固醇和其他脂质。ApoE的缺乏可导致血浆内胆固醇水平的升高。血脂异常是T2DM和AD的危险因素之一。在ApoE各种亚型中发展为AD的T2DM患者中发现的主要亚型是ApoEε4。ApoEε4与皮质斑块清除减少和神经毒性Aβ蛋白沉积增加有关[20]。ApoEε4是AD最强的遗传风险因素，也是T2DM的独立风险因素。有研究发现，当与T2DM同时存在时，ApoEε4对AD病理的影响更强，提示T2DM和ApoEε4协同作用加重AD病理[21]。同样，另一种胆固醇转运体：ATP结合转运蛋白A1(ABCA1)的活性降低与T2DM、MCI及AD的风险增加相关。在大脑中，ABCA1将胆固醇添加到HDL样颗粒中，以分配给各种类型的细胞或通过血脑屏障流出[22]。因此，ABCA1对于大脑中胆固醇稳态的正确维持至关重要。有研究表明，ABCA1活性的上调有望积极影响胰岛素信号和脑及外周的炎症，因此对T2DM和MCI甚至是AD有潜在的治疗作用[23]。

胰岛素信号和葡萄糖代谢受损、线粒体功能障碍、炎症、血脂异常和胆固醇动员受损可能是T2DM和AD中常见的潜在致病促进剂。因此，通过影响这些因素中的任何一个，改变神经元的功能和完整性，从而可能导致MCI及AD的学习、记忆和其他特征的缺陷。

2 脑影像学改变

现有研究表明，脑萎缩是糖尿病与认知能力下降之间联系的因果路径[24]。海马萎缩是年龄相关性记忆丧失的一个重要特征。据报道，海马更容易受到糖尿病的神经毒性后果的影响[25]。有研究表明，无MCI的T2DM患者存在广泛的白质紊乱和海马功能的改变[26]。随着疾病的进展，T2DM患者出现认知功能障碍时，可能会出现脑萎缩，尤其是海马萎缩。与健康成年人和AD中常见的右大于左的海马不对称相反，T2DM患者认知功能减退，显示出左侧海马体积大于右侧海马体积。故非对称性海马萎缩，右侧海马萎缩程度更大，是T2DM患者发生MCI的原因之一。在一项针对有AD风险的非糖尿病女性的研究中，发现胰岛素抵抗与右海马体积呈负相关[26]。有研究发现，T2DM患者认知功能障碍与脑白质微结构改变有关，主要为海马与额颞叶之间[27]。对于脑影像学的研究有助于更好地理解糖尿病相关的认知障碍表现，对T2DM与MCI两者之间的相关性有一定的预测价值。

3 治疗

随着对T2DM及认知功能障碍的病理生理方面的双向作用的认识，T2DM的治疗方法和策略是否会对MCI及AD患者产生影响，也受到重视，并有一定的研究进展。前文所述的鼻内胰岛素对认知功能就有一定改善。降糖药物可通过改善脑胰岛素抵抗而起到治疗AD的作用。二甲双胍作为T2DM的一线用药，其对患者的认知功能影响有多方面因素，目前的研究更倾向于二甲双胍对患者的认知障碍有积极的影响[28]。研究发现，GLP-1激动剂对神经元兴奋性、突触可塑性和认知起调节作用，对MCI及早期AD患者的临床试验中有进一步研究的必要性[29]。最新临床研究显示，SGLT-2抑制剂（达格列净）可以是AD的治疗靶点乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制剂，且糖尿病的发展与AD相关，基于抗糖尿病药物支架的新型AChE抑制剂的设计将对MCI及AD特别有益。降糖药物的治疗相比较单独用药，联合用药的效果可能更明显，且与精神疾病药物联合应用也是一个新的方向，既可增强药效，也可减少药量，进而减轻药物的不良反应。

4 小结与展望

目前，还没有明确有效的治疗方法来对抗MCI或AD，因此，就其诊断来说确定其病因是至关重要的。虽然MCI及AD和所有形式的糖尿病之间的具体机制仍然错综复杂，但对T2DM的研究有可能为当前的患者提供一定的积极和治疗策略。随着人口老龄化问题的加剧，推迟甚至是避免AD的发生是亟待解决的问题。就像对T2DM患者积极控制心血管疾病风险一样，也应考虑对危险人群进行识别及早期干预。因此，研究T2DM与MCI的关系，明确两者之间病理生理机制的相互影响及共同作用，将AD控制在早期阶段，并及早干预MCI，对AD的治疗和发展有重要的临床价值和意义。