孔庆铎 王永军

内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞代谢的重要细胞器，是蛋白合成、加工和脂质代谢的重要场所。当细胞内出现低氧、低糖、钙失衡、pH改变、DNA损伤等应激状态时，内质网中未折叠蛋白积聚增加，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。ERS 的状态下，内质网中未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）被激活，处理因各种生理和病理因素导致的未折叠和错误折叠的蛋白，参与细胞蛋白稳态的调节，维持细胞稳态［1-2］。新近研究表明，UPR 参与肿瘤细胞微环境及细胞稳态调节，对肿瘤细胞的增殖、免疫逃逸及耐药有重要作用，IRE1α-XBP1 通路是UPR 主要通路之一，在肿瘤增殖、产生免疫逃逸及耐药中发挥重要调节作用［3-4］，现综述如下。

一、IRE1α-XBP1通路与肿瘤增殖

ERS状态下UPR的激活是细胞内非常复杂的反应，对于维持细胞内蛋白稳态、监控内质网功能的正常运转发挥着重要作用，UPR主要通过以下三条感受器通路来调节内质网应激：双链RNA依赖的蛋白激酶样ER 激酶（RNA dependent protein kinase ER-like kinase，PERK）、活化转录因子6（acting transcription factor 6，ATF6）和肌醇需要酶1（ino⁃sitol-requiring enzyme 1，IRE1）［5-6］。正常情况下，细胞具有维持蛋白稳态的功能，细胞新合成的蛋白通常有30%存在错误折叠现象，这些未正确折叠的蛋白激活UPR，通过与内质网应激相关分子伴侣结合，修复错误折叠构像，或通过内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）清除错误折叠蛋白，从而维持细胞内蛋白的稳态［7］。在肿瘤细胞中，细胞过度增殖，DNA转录翻译增多，会导致大量未折叠和错误折叠蛋白积聚，超出了UPR修复和降解蛋白的能力，UPR会促进细胞凋亡来维持细胞蛋白稳态，但当肿瘤细胞内刺激条件长期持续存在的时候，大量未折叠和错误折叠蛋白持续积聚，超出UPR处理的阈值，UPR就不能诱导细胞凋亡，产生适应状态，反而又促进细胞存活，内质网应激对肿瘤细胞内蛋白稳态调控失衡，肿瘤细胞表现持续增殖［8］。……