张伍综述 刘修恒审校

G蛋白偶联受体 (G-protein-coupled receptor，GPCR)是与G蛋白连接的最大膜受体家族,能够被激素和多肽等不同的配体所激活。 GPCRs与配体结合后能激活细胞内的G蛋白,通过不同的信号转导通路调节不同的细胞生理病理反应。人类基因组中含有多个GPCRs基因，占全部人类基因组3%左右。GPCRs已成为药物研发中最重要的药靶之一，大部分研究着重于其负调控因子——G蛋白偶联受体激酶(GRKs)。GRKs是一种丝氨酸—苏氨酸激酶，包括氨基端、羧基端和中心活化区。其中心活化区可活化激酶的别构部位，而氨基端可识别底物，羧基端则负责锚定作用。G蛋白信号调节区具有GTP酶活性，能通过增加GTP的水解来调节相应的信号传导过程。

GRK2基因所编码的G蛋白偶联受体激酶家族的成员蛋白，可使β-肾上腺素能受体，非GPCR细胞表面受体及细胞骨架，线粒体和转录因子蛋白质在内的多种其他底物发生磷酸化。以啮齿动物为模型的相关实验表明，该基因在胚胎发育、心脏功能和代谢中的调节作用。其相关调控途径包括DAG信号通路、IP3信号传导通路等。其功能在于特异性磷酸化β-肾上腺素能受体和相关受体的激动剂，可能引起脱敏从而改变细胞内一系列的生理病理过程。

1 GRK2调节机制

1.1 GRK2调节细胞增殖与代谢 GPCR受到激动剂刺激后会发生磷酸化, 可通过GPCR-ARRESTIN-MAPK的级联调节，或与EGFR或其他生长因子受体的交互作用，激活经典的G蛋白依赖性MAPK刺激导致脱敏作用[1]。药物帕罗西汀能够阻断S1P诱导的S1P1(sphingosine-1-phosphate-1)受体磷酸化，并能显著降低PMA诱导的FTYp诱导的磷酸化，这与GRK2在该机制中的主要作用是一致的。……