王 亮 综述 沈永明 审校

天津市儿童医院检验科（天津 300074）

多系统炎症综合征（multisystem inflammatorys yndrome in children，MIS-C）首次于2020 年4 月26日报道[1]，临床表现类似川崎病（Kawasaki disease，KD）且合并多器官功能损害，其中部分患儿存在着与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）直接或者间接的联系。MIS-C 病情危重，一旦发病，可在短时间内快速进展并恶化。研究发现，MIS-C在美国和英国的病死率可达2%[2-3]，远远高于COVID-19 患儿约0.2%的粗病死率[4]。尽管国内目前没有MIS-C 相关病例报道，这得利于疫情防控的平稳有序，但也警示对于SARS-CoV-2 感染的常态化防控仍是重中之重。目前M I S-C 的治疗主要依据KD 或COVID-19 成人患者的治疗指南，包括支持、抗炎和对症治疗。本文重点叙述MIS-C 的鉴别诊断，发病机制和治疗相关研究 现状。

1 MIS-C的定义

目前已报道的MIS-C 主要见于英国、意大利、美国、法国和瑞士，而这些地区都受到SARS-CoV-2 大流行的影响，并且MIS-C病例数逐渐增多。值得注意的是，儿童COVID-19 的重症病例多见于1 岁以下或者有基础疾病者[5]，并且多数有呼吸道症状，病情较成人轻。但MIS-C患儿主要为既往健康的儿童和青少年[6]，其呼吸道症状少见，主要为全身多系统损害。多数MIS-C 患儿病情危重，约80%患儿需收入重症监护室[7]。目前国际上关于MIS-C的初步诊断标准有3 种[8-10]。世界卫生组织的判断标准：①年龄<19 岁；②持续3 天及以上的发热；③至少有2 种伴随症状，皮疹或双侧非脓性结膜炎或黏液皮炎症状、低血压或休克、心血管功能障碍、凝血病、腹泻及呕吐或腹痛；④炎症标志物升高，如红细胞沉降率，C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）或降钙素原（procalcitonin，PCT）等；⑤排除微生物引起的炎症；⑥COVID-19相关证据。美国疾病控制与预防中心的初步诊断标准：年龄<21岁；体温>38.0 ℃且≥24小时或主观自觉发热≥24 小时；3 个及以上器官受累；COVID-19 相关证据。英国皇家儿童健康学院初步诊断标准：儿童（未明确年龄界限）；持续发热；单个或多个器官损害；不需要COVID-19接触或感染证据。尽管诊断标准尚未完全统一，但对于有COVID-19接触或感染的患儿仍是关注重点。

2 MIS-C和KD鉴别

尽管MIS-C 患儿可以出现典型的KD 症状，但两者存在一定的差异。KD 是一种常见的儿童全身性血管炎综合征，主要累及皮肤黏膜和心血管损伤，发病率最高的是日本、韩国和中国台湾[11]。而MIS-C主要为多系统多器官损害，包括循环系统、肝脏、肾脏、消化道或神经系统等，主要发病人群为非西班牙裔黑人、西班牙裔或拉丁裔，主要出现于欧美国家。这一现象提示MIS-C 的发生可能与种族和遗传易感性相关。KD 与MIS-C 的发病年龄不同，KD 多见于5 岁以下婴幼儿，其中以6～12月龄婴儿最多；而MIS-C主要见于6～15 岁儿童[12]。MIS-C 和KD 的实验室炎症标志物存在差异，与KD相比，MIS-C的白细胞计数，中性粒细胞计数明显升高，铁蛋白水平升高约3 倍，而淋巴细胞计数降低，血小板计数减少或正常；MIS-C的促炎标志物水平升高更明显，如CRP、IL-6和PCT，反映MIS-C 的炎症反应更强烈[3,13-14]。干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）是一种与KD无关的细胞因子，但在SARS-CoV-2 感染以及MIS-C 中明显升高[15]。IFN-γ 是否能够成为诊断或病情进展的标志物需要进一步研究。MIS-C患儿的心肌指标N末端前脑钠肽明显高于KD患儿，肌钙蛋白水平是KD患儿的4倍[3]；并且MIS-C 的心功能障碍发生率显著升高，需要血管加压药物或活性药物支持的患儿比例更高[6]。此外，KD 病原学研究证实其发病与病毒、细菌或支原体感染有关，而MIS-C主要发现于SARS-CoV-2广泛流行的区域，多数具有COVID-19相关证据或有相关流行病史。目前SARS-CoV-2与KD是否具有一定关联尚未阐明，上述指标可以作为MIS-C的预警因子有助于疾病的诊断，临床工作中要加以重视。

3 MIS-C发病机制

关于MIS-C 的致病机制尚不清楚。研究发现，MIS-C 发病高峰时间较当地COVID-19 发病高峰滞后约4～5周，其延迟时间与获得性免疫应答时间相吻 合[2]，提示MIS-C可能是病毒感染后的异常免疫反应。部分MIS-C患儿SARS-CoV-2的RT-PCR检测结果为阳性，部分可检测到SARS-CoV-2相关抗体[7,16]，更加说明MIS-C与SARS-CoV-2感染密切相关。研究发现，部分COVID-19患者体内发生细胞因子风暴，并伴随严重的免疫功能损伤[17]。研究发现，MIS-C 的血清炎症因子水平明显升高，如IL-4、IL-6、IL-12/IL-23、IL-1β、TNF-β和铁蛋白水平等[18]。因此，当机体感染SARS-CoV-2后产生大量的细胞因子和趋化因子，细胞因子会激活更多的免疫细胞和释放大量的信号因子清除病毒，这种正反馈机制在清除病毒的同时也造成炎症反应，引起过度免疫反应就成为细胞因子风暴，结果病毒未被完全清除，反而引起全身炎症反应、多器官功能衰竭，甚至导致死亡。研究显示，病毒载量和/或宿主遗传差异致使机体对抗SARS-CoV-2病毒感染的IFN效应时间发生改变是引起MIS-C的主要原因[19]。IFN 效应具有抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节的作用。当病毒载量较低时，IFN 效应激活并有助于病毒清除，出现轻度感染。当病毒载量高和/或遗传因素差异，病毒高滴度可以延迟干扰素效应，且细胞因子风暴发生早于机体适应性免疫，导致机体抗病毒能力降低以及炎症反应失调。这些研究提示MIS-C可能由SARS-CoV-2感染后的异常免疫炎症引起，或许导致MIS-C的直接凶手并非病毒，而是病毒感染后人体自身的高免疫应答状态。

MIS-C的发病机制还可能与SARS-CoV-2病毒感染导致血管内皮损伤有关。研究发现，SARS-CoV-2能够侵及内皮细胞，导致内皮细胞损伤和血栓形 成[20]。SARS-CoV-2与SARS具有亲缘性，并且进入细胞的方式与SARS 一样，使用同一受体-血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）[21]。ACE 2 受体广泛分布于肺、肾、心、肠道等器官的内皮细胞，而MIS-C 是一种多器官炎症综合征，其中50%～90%出现消化道症状，53%～80%心脏受累，21%～70%呼吸道症状，22%～52%急性肾损伤，62%～76%肝损伤，提示MIS-C 多器官损伤可能与病毒感染所致的内皮损伤有关。但也有研究发现，仅59%的MIS-C 患儿病毒RT-PCR 阳性，故MIS-C的多器官损伤由病毒直接损伤所致的理论仍有待商 榷[16]。还有研究发现，SARS-CoV-2 感染患者血浆中的中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）明显增加，而有呼吸衰竭表现的患者NETs浓度更高[22]；还在COVID-19尸检的微血管血栓中发现部分退化性中性粒细胞，而这些结构成分与NETs一致[23]。NETs是受病原体刺激产生的，由 DNA骨架、组蛋白、颗粒成分以及胞浆蛋白组成的网状物。研究报道，血管内的NETs能够诱捕血小板，随后活化的血小板诱导内皮损伤造成血流障碍，并且对纤维蛋白沉积和血栓稳定起到三维支架的作用[24]。而MIS-C的D-二聚体和纤维蛋白原高水平则提示凝血级联反应的激活和血栓前状态。以上提示NETs与MIS-C之间可能存在某种潜在联系，值得进一步研究。

4 MIS-C治疗与药物管理

目前尚无公认的MIS-C的治疗指南。治疗原则主要以支持治疗、抗炎治疗和对症治疗为主。因早期不能排除细菌性感染，可适当应用抗生素，但应尽量避免盲目或不恰当使用抗菌药物，加强细菌学监测。由于多数MIS-C患儿病情危重，须尽快收入重症监护室治疗。

若诊断是COVID-19 相关的KD 样或MIS-C 表现，可予以有效的KD治疗方案。研究提出，COVID 19重症患者可依据病情早期酌情以0.25 g/(kg·d)使用静脉滴注丙种球蛋白（IVIG），疗程为3～5 天[25]。而对于患有MIS-C或KD样表现（铁蛋白>700 ng/mL，CRP>30 g/dL，或多系统器官衰竭或心脏受累）的COVID-19 患儿，可接受IVIG 2 g/kg，联用阿司匹林80～100 mg/(kg·d)治疗[26]。对于存在较高风险的患儿，如年龄较小，出现KD休克综合征、CRP>130 g/dL或冠状动脉瘤者，推荐IVIG联合甲基强的松龙治疗。因此IVIG应用于MIS-C治疗的同时更需要辅助激素或者其它药物联合治疗。事实上大约10%的KD患儿在初次使用IVIG后无反应[27]。这种对初次IVIG产生抵抗的现象同样出现于MIS-C的治疗过程中。研究显示，首次应用IVIG 治疗无反应的MIS-C 患儿，可再次应用大剂量IVIG或选用TNF-α拮抗剂（如英夫利昔单 抗）[26]。但最新研究提出[28]，无论COVID-19 患者是否具有MIS-C症状，都应使用IVIG治疗，但其实际应用价值有待进一步研究证实。

MIS-C 患儿心肌酶学指标N 末端前脑钠肽和/或肌钙蛋白明显升高，提示心肌细胞损伤。部分MIS-C患儿出现心律失常，心室功能障碍，冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。因此，MIS-C 患儿需行超声心动图评估和每日心电图监测。尤其对于冠状动脉Z 评分≥2.5的患儿应行超声心动图检查，以预防冠状动脉瘤发生。多数MIS-C患儿存在低血压表现。如果患儿具有低血压休克的表现，要进行补液治疗，并在给予胶体液或晶体液的同时监测生命体征[29]。必要时还需要应用血管活性药物收缩血管，提升血压。肾上腺素是MIS-C 低血压休克首选的一线治疗，如果休克持续，则加用去甲肾上腺素。对于严重心肌功能障碍的患儿，可酌情应用多巴酚丁胺[30]。同时，应注意避免过量补液，以免心肾负担过重。在严重心血管功能障碍的情况下，需考虑进行体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗[7,21]。对于表现出凝血功能障碍的患儿，应给予抗凝治疗（包括低剂量阿司匹林、肝素或低分子 肝素和输注血浆等血 制品）。

此外，瑞德西韦是一种病毒RNA 依赖性RNA 聚合酶的抑制剂。研究报道，瑞德西韦能够有效缩短有下呼吸道感染症状的COVID-19 住院患者的恢复时间[31]。瑞德西韦和磷酸氯喹联用在细胞水平上能有效抑制SARS-CoV-2 感染[32]。但也有研究显示，瑞德西韦在MIS-C 治疗中的作用有限[33]。瑞德西韦作用机制是抑制病毒复制，而部分MIS C 患者病毒RTPCR 检测为阴性。因此，若MIS-C 患儿SARS-CoV-2的RT-PCR检测结果阳性，且病情危重，可以考虑使用瑞德西韦治疗[34]。IL-6受体的单抗类药物，托珠单抗是针对IL-6受体的重组人源化单克隆抗体。有报道1例表现为多器官功能障碍的MIS-C 患儿应用托珠单抗和糖皮质激素治疗后，临床症状得到改善，炎症标志物水平恢复正常[35]。TNF-α 拮抗剂，英夫利昔单抗具有抗TNF-α 活性，对免疫细胞的直接细胞毒性和诱导T 细胞凋亡的作用。有报道1例表现为溃疡性结肠炎的MIS-C 患儿应用英夫利昔单抗治疗后预后 良好[36]。

大多数MIS-C患儿愈后良好，但由于MIS-C的后遗症尚不明确，所有MIS-C患儿需要进行定期随访复查，特别是表现心脏受累的患儿[37]。

综上，MIS-C是表现为多器官多系统损伤的综合症。尽管尚无统一诊断标准，但越来越多的报道指向其与SARS-CoV-2病毒相关，对于具有COVID-19相关证据或有相关流行病学史的患儿需重点关注，及时诊断。我国尚未明确报道MIS-C病例，这与我国疫情防控措施紧密相关。MIS-C的流行病学、临床表现、实验室检查特点、鉴别诊断、发病机制及治疗要点需要进一步的研究和探索。