王 立 苏 喆 焦燕华 苏 尉 杨玉瑶 赏 月

深圳市儿童医院内分泌科（广东深圳 518038）

镁离子是细胞内液中含量第二丰富的阳离子，是超过与600 多种酶的辅酶因子，其生理作用包括：参与激活ATP、维持神经传导及心脏收缩、稳定DNA 及RNA 的三级结构以对抗氧化应激[1]。低镁血症定义为血清镁浓度<0.70 mmol/L[2]。轻中度的低镁血症可无明显临床症状，重度低镁血症（<0.48 mmol/L）可出现肌肉痉挛、心律失常、抽搐发作。慢性低镁血症是高血压、2型糖尿病、代谢综合征、慢性肾脏疾病、肿瘤的危险因素[3]。遗传性低镁血症1型（肠型）（hypomagnesemia 1，intestinal；HOMG1，OMIM 602014），也称遗传性低镁血症继发低钙血症（hypomagnesemia with secondary hypomagnesemia hypocalcemia，HSH）是一种由于TRPM6基因变异引起的遗传性低镁血症。HOMG1的主要临床表现为从婴儿期开始因低血镁而出现手足搐搦、肌肉痉挛、抽搐等神经肌肉症状，口服镁剂治疗可缓解上述症状[4]。现回顾分析深圳市儿童医院收治的1例HSH患儿的临床资料和基因检测结果。

1 临床资料

患儿，男性，6 月龄，汉族，因抽搐13 天入院。入院前13 天，患儿因抽搐发作就诊于当地，表现为全身强直痉挛发作。发作时体温正常，无意识障碍，无呕吐、腹泻。当地医院测血生化提示血清钙1.66 mmol/L，血清镁0.23 mmol/L。给予止痉、补钙、补镁治疗后好转。入院前5天，患儿再次抽搐发作，检测示血镁0.1 mmol/L。因低镁原因不明确而转诊至深圳市儿童医院。入院体格检查：体温36.7 ℃，心率125次/min，呼吸28次/min，身长68 cm，体质量8.2 kg，头围44 cm；神清，精神反应可，身材匀称，面容无特殊，前囟平软，浅表淋巴结无肿大；甲状腺无异常；颈无抵抗；心、肺、腹无异常；肌力、肌张力无异常；腱反射存在；双侧Babinski征阳性；Kernig征、Brudzinski征阴性；Chevostek征及Trousseau征阴性；男性外阴，双侧睾丸1 mL，阴茎大小约2.8 cm×1 cm。实验室检查：血钙 1.66 mmol/L，镁0.23 mmol/L，磷2.63 mmol/L，甲状旁腺素2.49 pmol/L。外院静脉补镁治疗后血钙 2.37 mmol/L，镁0.46 mmol/L，无机磷1.88 mmol/L。入院后查随机尿比重1.00，尿pH 值7.0。尿镁 0.15 mmol/L，尿肌酐0.7mmol/L，尿钙与尿肌酐比值0.14；降钙素1.67 pmol/L，25羟维生素D 30.2 ng/mL。入院第2天复查甲状旁腺激素4.0 pmol/L；以当日尿镁、尿肌酐、血镁、血肌酐数值计算镁滤过率为1.39%。血常规、肝功能、肾功能、血气分析、甲状腺功能、脑脊液常规、脑脊液生化、心电图、脑电图、颅脑MRI平扫未见异常。

经深圳市儿童医院医学伦理委员会审核，并获得家长知情同意后，行家系全外显子测序分析。结果显示，患儿TRPM 6基因存在复合杂合变异，c.2495A>G（p.Tyr832Cys）错义变异和c.3357C>A（p.Cys1119*）无义变异。经Sanger测序验证，c.2495A>G源于患儿母亲，c.3357C>A源于患儿父亲（图1）。检测父母双方的血镁均无异常。上述变异均未见文献报道，在ESP6500siv2_All、千人基因组和dbSNP147数据库均未见收录。根据2015年ACMG指南，结合生物学信息软件（SIFT 和Polyphen-2）预测结果，评价为c.3357C>A（p.Cys1119*）为致病性变异，c.2495A>G（p.Tyr832Cys）为不确定致病性变异。结合患儿临床表型及实验室检查结果，确诊为TRPM 6基因杂合变异所致HSH。

患儿入院后予静脉滴注硫酸镁，镁元素总量0.5g/(kg·d)，纠正低镁血症。予补镁治疗后血镁波动于0.46～0.57 mmol/L之间，血镁水平上升后，未继续补钙治疗状态下，血钙可稳定在正常参考值范围内。患儿病情稳定出院，予口服镁剂（25%硫酸镁20 mL 分4次口服），患儿2岁复诊时身高95 cm（+1.0SD），体质量14.1 kg（+0.7SD），血镁0.6 mmol/L，尿镁排泄率为2%，尿钙与尿肌酐比值0.13，精神运动发育仿同 龄人。

2 讨论

体内镁总量的99%分布于细胞内（其中骨组织占85%，软组织及肝脏占14%），仅有1%的镁元素存在于细胞外液中。血清镁中有70%以游离态存在，30%则与白蛋白结合。血镁浓度的稳定取决于肠道镁吸收与肾脏镁排泄之间的动态平衡。镁的重吸收主要发生在盲肠及结肠，非结合态镁通过瞬时受体电位通道M亚家族（melastatin-related transient receptor potential，TRPM）6型及7型形成的复合物，以跨细胞转运方式吸收。结合态镁则以旁细胞方式吸收[5]。血清镁中约80%通过肾小球滤过形成原尿，滤出的镁离子95%～99%由肾单位重吸收。肾脏对镁的重吸收主要发生在髓袢升支粗段（65%～75%），其次发生在近端小管（15%～25%）及远曲小管（5%～10%）[6]，远曲小管的镁离子重吸收受到TRPM 6 及TRPM 7 离子通道的微调[7]。

低镁血症的病因包括摄入不足、镁向细胞内转移（包括糖尿病酮症酸中毒治疗后、复食症候群、骨饥饿综合症）、丢失增加等。肾单位丢失（60%～70%发生在髓袢升支粗断）是低镁血症最常见的原因。常见的经肠道丢失镁包括慢性腹泻、吸收不良综合征、脂肪泻、呕吐、留置鼻胃管等。有推荐在行低镁血症病因诊断时，应首先测算镁排泄分数（fractional excretion of magnesium，FEMg）以判断是否为肾脏丢失过多[8]。FEMg的计算公式为：[（尿镁×血肌酐）/（0.7×血镁×尿肌酐）]×100%，系数0.7表示血液中镁离子有70%以游离态形式存在。在生理状态下FEMg在3%～5%之间，血镁下降时FEMg降低至0.5%～1.0%之间[9]。故低镁血症患者FEMg>4%考虑为肾脏丢失所致低镁血症；当FEMg<2%则提示非肾性丢失的可能性大[10]。有建议进行鉴别诊断时，应先排除先天性肾尿路畸形，再根据是否伴有低钾血症、代谢性酸中毒、听力损害、低钙尿症或高钙尿症、甲状旁腺激素减退症、低钙血症、视觉异常作鉴别诊断[11]。同时，进行低镁血症病因诊断时还需要注意排除药物所致低镁血症，如质子泵抑制剂、利尿剂、铂类衍生物、钙调磷酸本酶抑制剂、表皮生长因子抑制剂、部分抗菌药物（氨基糖苷，两性霉素B、戊脒等）[3]。本例患儿FEMg值为1.39%，提示镁元素非肾性丢失，结合患儿不伴有其他系统受累表现，口服补镁治疗难以恢复血镁水平，临床可诊断HSH，后经基因检测进一步确诊。

最早在2002 年，通过候选基因方法，研究者在6例HSH 患者中均检测到9 q 22 区域的TRPM 6基因变 异[12]；同年，通过纯合子定位法，研究者在7 个HSH家系中，将HSH致病基因定位在TRPM6基因上，证实HSH是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病[13]。迄今为止，全球报道的HSH例数不足100例，变异类型多样，无热点变异；主要临床表现为婴儿期开始的反复抽搐，未治疗状态下血镁水平<0.2 mmol/L，延迟诊治导致智力发育落后。低镁可通过抑制甲状旁腺功能，导致继发性的低钙血症。本例患儿初诊时甲状旁腺激素水平处于正常低限，伴有低钙血症，随血镁水平升高，甲状腺旁腺激素及血钙均上升，与文献报道相符。

在治疗方面，予镁剂替代治疗，治疗剂量为元素镁0.4～3.9 mmol/(kg·d) [中位数0.9 mmol/(kg·d)][10]。本例患儿的补镁方案为元素镁2.48 mmol/(kg·d)，与文献报道剂量相符。但研究发现，即使镁剂替代治疗剂量增大，血镁水平也仅能维持在0.5～0.6 mmol/L 之间[4]。推测可能与TRPM 6在结肠与肾脏远曲小管均有表达有关，即随着血镁含量升高，肾脏丢失镁也升高。本例患儿即使在静脉补镁治疗状态下，血镁仍难以升至0.6 mmol/L以上，且补镁后镁排泄分数自1.39%上升至2%，与HSH致病机制相吻合。经过补镁治疗，本例患儿的生长、精神发育情况完全与同龄儿相仿。文献报道，延迟诊断可造成不可逆的神经认知功能损害[14]，提示HSH的早期诊断与及时治疗极其重要。

本例由TRPM 6基因复合杂合突变（c.2495 A>G及c.3357C>A）所致的HSH，为丰富致病基因谱及遗传性低镁血症的诊断及治疗提供了参考依据。