北京时间3月25日凌晨，《自然》(Nature)杂志在线发表了题为“REV-ERB in GABAergic neurons controls diurnal hepatic insulin sensitivity”的研究论文.该研究由复旦大学附属妇产科医院/生殖与发育研究院丁国莲课题组与美国贝勒医学院孙正课题组以及山东大学齐鲁医院陈丽课题组等合作完成.

该研究报道了下丘脑视交叉上核(SCN)区GABA神经元的REV-ERB基因控制胰岛素抑制肝脏糖异生的昼夜节律，对于深入了解中枢神经系统对外周糖代谢的时空调控具有重要的意义，这也将有助于指导糖尿病患者血糖控制策略.

在下丘脑SCN区GABA神经元(SCNGABA)中，富集着REV-ERB-α和REV-ERB-β这一类核受体家族成员，它们也是分子生物钟中的药物靶点.REV-ERB表达呈现显著的昼夜节律并在觉醒前达到高峰.该研究中，葡萄糖钳夹分析显示，野生型(WT)小鼠在全身胰岛素敏感性、胰岛素抑制肝糖生成的敏感性、以及肝脏生糖的本底水平这三个方面，都有显著的昼夜节律，均在觉醒时达到高峰；而SCNGABA特异性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β的KO小鼠只在觉醒时表现出最显著的糖耐量受损.该现象不受进食和运动行为的影响.

进一步研究发现，KO小鼠的SCNGABA神经元放电活动与糖耐量改变的时间节律一致，放电活动的增加主要与兴奋性突触后电流(mEPSC)的振幅增加有关.下丘脑中REV-ERB调控G蛋白信号转导调节因子Rgs16和Takusan家族基因表达.KO小鼠SCN中上述基因的节律性表达受损.在WT小鼠中，特异性激活SCNGABA神经元或者高表达上述基因，只在觉醒时引起糖耐量受损.而对于KO小鼠，特异性的抑制SCNGABA神经元，可改善觉醒时的糖耐量受损.更有趣的是，研究者在KO小鼠SCNGABA神经元中诱导了外源REV-ERB的节律性表达.当外源REV-ERB的节律与WT小鼠正常内源REV-ERB同相位时，可改善KO小鼠觉醒时的糖代谢表型；……