崔朝初，卢 娜，冯超丽，杨建波，郭志坤，王现伟

(新乡医学院基础医学院，河南省医用组织再生重点实验室，河南 新乡 453003)

随着预防和治疗手段的不断提升，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的致死率逐渐降低，但其在全球范围内仍然严重威胁着人类的生命健康[1]。血液中的低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是促进AS发生、发展的最主要的因素之一[2]。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一种可溶性的分泌型丝氨酸蛋白酶，其能通过多种途径调节LDL-C相关的生理活动，如PCSK9可以促进低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)的内吞和降解，从而抑制LDLC从血液中的清除。PCSK9还能上调凝集素型氧化低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1)的表达，促进巨噬细胞摄取氧化型低密度脂蛋白胆固醇(oxidized LDL-C，ox-LDL-C)而形成泡沫细胞。因此，PCSK9是治疗低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)介导的AS的重要靶标[3-5]。目前，靶向PCSK9的抑制剂的研究和应用已经取得了可喜进展，如Avelumab和Evolocumab已经在临床上应用于AS的治疗，此外还有多个抑制剂处在临床前或临床试验的研究中，并表现出强大的潜力[3,6-10]。本文主要综述PCSK9的分子调节机制及其在AS中的作用，以及靶向PCSK9的抑制剂的研究现状，旨在为靶向PCSK9药物的研发和临床应用提供参考。

1 AS的发病机制及LDL-C在AS中的作用

AS属于慢性炎症性疾病，是心肌梗死等心脑血管疾病的主要诱因[1]。高血脂、高血压、高血糖和肥胖等因素均能诱导AS，这些因素常会诱导炎症反应和氧化应激，并进一步引起相关离子紊乱、脂质沉积、血管平滑肌细胞增殖和细胞泡沫化等病变，从而诱发和促进AS[11-14]。……