程红燕，向阳

100730 北京，中国医学科学院/北京协和医学院/北京协和医院 妇产科

免疫治疗已成为继外科手术、放射治疗、抗肿瘤化学药物治疗之后，恶性肿瘤治疗的重要支柱[1]。经典的程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)是研究最成熟的免疫检查点通路，作用于PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂的应用极大地改变了黑色素瘤和非小细胞肺癌等实体肿瘤的治疗方式，有显著的疗效和持久的治疗反应，目前有从二线转成一线治疗的趋势[2-3]。已有大量研究报道了PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂在晚期妇科肿瘤中的应用，但其临床获益率有限，由于免疫信号通路和免疫微环境的不断变化和相互作用，使用单一的免疫靶向药物不太可能获得抗肿瘤作用[1]。因此，深入了解肿瘤免疫的通路，寻找新的免疫靶点在妇科肿瘤的免疫治疗中至关重要。本文总结了以下妇科肿瘤免疫治疗的新靶点。

1 共抑制分子

1.1 TIM-3

T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin-3,TIM-3)是一类I型跨膜蛋白，首次被发现表达于分泌干扰素-γ(interferon-gamma,IFN-γ)的细胞，包括CD4+的T辅助(Th1)细胞和CD8+的细胞毒性T(Tc1)细胞，还有Th17细胞，树突状细胞、单核细胞和调节性T细胞(Tregs)、NK细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)[4-5]。TIM-3通过与其配体半乳糖凝集素-9和癌胚抗原相关细胞黏附分子-1(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1,CEACAM-1)结合从而促进钙离子内流、细胞聚集和凋亡，进而抑制T细胞的激活和增殖[6]。CEACAM-1和TIM-3在T细胞上共表达，共同发挥免疫抑制作用[7]。

TIM-3的表达被认为是T细胞耗竭的标志之一[6]。在卵巢癌和宫颈癌的TILs中均可检测到TIM-3的高表达。……