刘瑞 司少魁

解放军联勤保障部队第九八七医院呼吸内科,宝鸡721000

伴随着信息时代快速发展和人们生活压力的日益增大,呼吸系统疾病已经成为威胁人类生命健康的头号杀手。随着科研工作的不断深入,逐渐发现细胞的氧化/抗氧化失衡是引起呼吸系统疾病发病的重要机制。核因子E2 相关因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是一种细胞内广泛存在的重要转录因子,当Nrf2入核后与抗氧化反应元件 (antioxidant response element,ARE)结合,活化的ARE参与多个抗氧化酶基因及Ⅱ相解毒酶的转录与翻译[1]。经研究发现,许多呼吸系统疾病的发生与发展同Nrf2/ARE信号通路的异常密切相关,本文将对近些年Nrf2/ARE信号通路的相关研究作一综述。

1 Nrf2/ARE信号转导通路的结构组成

Nrf2/ARE信号通路的核心分子主要包括Nrf2、ARE和果蝇肌动蛋白结合蛋白 (Drosophilaactin-binding protein,Kelch)样环氧氯丙烷相关蛋白1 (Kelch-like epichlorohydrin associatedprotein 1,Keap1)[2]。

1.1 Keap1的基本结构和功能 Keap1分子基因位于染色体19p13.2位点,是一种可以同胞浆肌动蛋白结合的含624个氨基酸的多肽,其中27个为半胱氨酸残基,其相对分子质量为69 000,主要参与Nrf2的活性调控。Keap1有5个主要结构域:N 末端序列;宽阔复杂区及大复合体形成序列 (broad complex,tramtrack and bric-a-brac,BTB);富含半胱氨酸的中间区域 (intervening region,IVR);富含双甘氨酸的重复序列 (double-glycine-riched region,DGR),它含有6个Kelch片段;C 末端序列[3]。其最为重要的3个结构域为BTB 区、IVR 区、DGR 区。BTB 区在进化上高度保守,主要参与Keap1二聚体化并与Nrf2的活化有关[4],该活化过程由分子Cul3介导完成,当该结构域中的C151位点发生突变,可阻碍Keap1与Cul3的结合作用,进而导致Nrf2的活化过程受阻。IVR 区与氧化剂和亲电化合物高度敏感,该区域富含25 个半胱氨酸,其中的C257、C273、C288和C297是与亲电化合物直接反应的位点。……