沈建国

浙江大学医学院附属第一医院，浙江 杭州 310003

自1923年第一支胰岛素上市，已近百年。胰岛素制剂不断发展，从动物胰岛素到人胰岛素，再到胰岛素类似物。虽然新型降糖药物层出不穷，但胰岛素仍是有效降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平的药物，可降低HbA1c 水平1.5%～3.5%［1］，且随着病情进展，胰岛β 细胞功能逐渐减退，胰岛素治疗亦是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）高血糖管理的重要手段［2］，在T2DM 患者降糖管理中仍占有重要地位［3-5］。《中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）》建议，若T2DM 患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，血糖仍未达标，建议尽早（3 个月）开始胰岛素治疗，通常建议选择基础胰岛素［3］。MOTIV 研究［6］显示，起始胰岛素治疗时的病程越短，HbA1c 达标率越高，低血糖风险越小。

然而，根据一项基于我国T2DM 患者基础胰岛素应用的真实世界研究——ORBIT 研究，我国T2DM 患者起始基础胰岛素治疗时机普遍较晚，且存在起始剂量偏低以及调整剂量不积极等问题［7］。临床中，低血糖是血糖控制的主要挑战，大多数糖尿病患者因恐惧低血糖而不愿使用胰岛素，导致胰岛素起始延迟［8-9］。此外，有调查显示，约有80%的临床医师表示因对低血糖的担忧而不能积极调整胰岛素剂量［10］。因此，应加深广大临床医师和患者对低血糖的认识，充分了解胰岛素的低血糖风险，进而合理选择胰岛素治疗方案及胰岛素制剂。

1 低血糖的诊断

1.1 低血糖引起机体的病理生理变化

加深对低血糖的认识，首先应了解机体内血糖调节的机制。正常情况下，血糖的来源与去路存在动态平衡，在一定范围内上下波动。体内多个组织器官所分泌的多种激素共同参与了糖代谢的调节，维持血糖的相对稳定。当血糖水平较低时，这些激素会发生一系列错综复杂的病理生理变化以促进血糖升高［11］。

人体内的降糖激素主要为胰岛素，其通过促进组织对葡萄糖的摄取，增加葡萄糖的利用，抑制糖原分解和糖异生，减少葡萄糖的产生，从而降低血糖水平。随着血糖水平逐渐降至6 mmol/L 以下时，胰腺分泌胰岛素逐渐减少，当血糖水平降至4.6 mmol/L 以下时，会产生内源性胰岛素的抑制作用。人体内存在多种升糖激素，主要包括胰高血糖素、肾上腺素、生长激素、皮质醇等。当血糖水平进一步下降时，以上升糖激素的分泌明显增加，并通过多种途径最终引起血糖升高以维持血糖的稳定。当血糖降低至3.6～3.9 mmol/L 时，释放反调节激素，包括胰高血糖素和肾上腺素分泌。胰高血糖素分泌刺激肝内糖原分解（糖原分解）和糖异生（从非碳水化合物来源生成葡萄糖），肾上腺素可促进肝糖原分解和肝脏与肾脏的糖异生［11］。

在对血糖调节机制的认识日益清晰之后，一个新的问题浮现出来——何为低血糖？2005年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）低血糖工作组首先提出，应依据升糖激素的释放阈值，将3.9 mmol/L 作为低血糖的诊断界值［12］。然而，以反向调节激素的释放阈值定义低血糖似乎并不合理，其原因有以下几点：第一，在使用磺脲类药物及胰岛素治疗的糖尿病患者中，升糖激素的释放阈值并不固定；第二，在不同血糖控制水平的患者中，低血糖反向调节的阈值不同；第三，即使对于糖尿病患者个体，波动的HbA1c 水平及既往低血糖病史也可引起低血糖反向调节阈值的变化［13］。基于以上原因，包括欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）；加拿大糖尿病学会（Canadian Diabetes Association，CDA）；美国临床内分泌医师学会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）；国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）在内的各权威机构纷纷提出对于低血糖定义的不同推荐意见，由此引起临床研究中低血糖定义的广泛差异，导致各研究之间无法进行横向比较，极大影响了糖尿病领域临床研究的临床价值［14-17］。因此，达成对低血糖定义的共识，统一低血糖的诊断界值有着重要的临床意义。

1.2 低血糖诊断界值

2013年成立的国际低血糖研究组（International Hypoglycaemia Study Group，IHSG）进而重新评估了不同低血糖诊断界值的临床意义。研究发现，并无证据显示血糖水平低于3.9 mmol/L 会造成患者生活质量的明显下降以及健康和经济的负担加重，而当血糖水平低于3.0 mmol/L 不仅与患者认知受损、心律失常的风险增加显著相关［18-19］，并且可显著增加患者的全因死亡风险达93%［20］。基于以上研究结果，2017年ISGH 联合ADA、欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）提出，临床实践中低血糖可划分为三级：（1）升糖激素反向调节低血糖的释放阈值3.9 mmol/L 为一级低血糖的界值，其临床意义仅作为低血糖的警戒值，如无特殊研究目的，无需在临床研究中进行报告；（2）血糖水平低于3.0 mmol/L为具有临床意义的低血糖，推荐在临床研究中进行报告；（3）三级低血糖为严重低血糖，无明确血糖界值，其定义为重度认知障碍且需要他人协助的低血糖［21］。根据IHSG 低血糖的定义，对在1 型糖尿病（T1DM）和T2DM 患者中进行的为期64 周、双盲、治疗达标研究（SWITCH 1、SWITCH 2）的数据进行事后分析。结果发现，随着低血糖诊断界值逐渐降低，德谷胰岛素与甘精胰岛素U100 的低血糖估计率比逐渐降低，提示两种基础胰岛素的低血糖风险的差异逐渐增加，直至3.0 mmol/L。提示该界值可以识别两种基础胰岛素低血糖风险的差别［22］。该推荐意见已得到包括中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）、AACE、IDF 等众多权威机构的认可，各机构目前均已修订相应指南，以3.0 mmol/L 作为具有临床意义的低血糖的诊断界值［23］。2019年糖尿病先进技术与治疗国际会议（advanced technologies &treatments for diabetes，ATTD）共识对糖尿病人群基于持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）的控制目标做出明确阐述，推荐以3.0 mmol/L 作为低血糖诊断界值以评估葡萄糖低于目标范围时间（time below rang，TBR），建议TBR 应＜1%［24］。至此，关于低血糖的诊断界值已经清晰，3.0 mmol/L 作为具有临床意义的低血糖的诊断界值。

2 低血糖的危害

2 型糖尿病患者中低血糖的发生率似乎远高于预期，全球大型的关于糖尿病患者低血糖发生率的非干预性研究——HAT 研究显示，在1 个月的前瞻期中，19.3%的T2DM 患者曾发生低血糖［25］。而且，T2DM 患者的严重低血糖发生率亦不容乐观，发生率可高达1.2～5.9/人年［26-28］。此外，低血糖常常较为隐匿，容易被忽视。前瞻性研究发现，47%的T2DM 患者通过CGM 筛查出未被发现的低血糖［29］；且在CGM 识别的低血糖事件中，其中高达83%的低血糖事件未被察觉［30］。

低血糖可在多个系统中导致多种近期、远期的不良临床事件发生［31-33］，明显增加患者的心血管事件发生风险及全因死亡率［34］。对英国临床实践数据库的分析显示，出现低血糖的T2DM 患者发生心血管事件的风险是无低血糖的T2DM 患者的1.49倍（95%CI1.23～1.82），全因死亡率为无低血糖的T2DM 患者的2.48 倍（95%CI2.21～2.79）［35］。而对世界卫生组织（World Health Organization，WHO）死亡数据库分析显示，近年来低血糖相关死亡率逐年升高，2014年低血糖相关年龄标化死亡率相较于2000年增加了51%［36］。

3 减少低血糖策略的深入探索

如何权衡降糖治疗带来的获益与低血糖的风险是制定减少低血糖策略的核心所在，也就是说，降低多少低血糖风险才具有临床意义？为此，2005年ADA 低血糖工作组的共识指出，严重低血糖（需要他人协助）风险显著降低10%～20%，非严重低血糖（＜3.9 mmol/L）风险显著降低30%，则被认为具有临床意义。其中，这个“风险”可定义为发生低血糖的患者数量，也可被定义为患者发生低血糖的次数［12］。随着CGM 的发展，2019年ATTD 对这个问题提出了一个新的答案，成人糖尿病患者的葡萄糖目标范围时间（time in range，TIR）每增加5%被认为会带来显著的临床获益，或以3.9 mmol/L 为截止点的TBR 小于4%，或以3.0 mmol/L 为截止点的TBR 小于1%，具有临床意义［24］。SWITCH PRO研究显示，德谷胰岛素相比于甘精胰岛素U100，其TIR 更高，增加了20.6 min/d，且德谷胰岛素组达到临床显著意义的≥5%TIR 变化的患者比例更多，1 级夜间TBR（＜3.9 mmol/L）更优（P＜0.05），2 级夜间TBR（＜3.0mmol/L）更优（P＜0.05）［37］。

临床策略方面，临床医师应充分考虑患者的危险因素，并提供相应的健康教育，制定HbA1c控制目标且不引起低血糖；对于需使用胰岛素的患者，首选胰岛素类似物，并辅以胰岛素泵及CGM等设备的应用［38］。长效胰岛素类似物在人胰岛素的基础上进行修饰，经皮下注射后能更好地模拟生理基础胰岛素作用，低血糖发生风险较中性鱼精蛋白锌胰岛素（neutral protamine hagedorn，NPH）明显降低［5］，可显著降低总体确证低血糖风险、夜间确证的低血糖风险、严重低血糖风险［39-42］。DEVOTE 研究证实了德谷胰岛素在低血糖方面的优势。研究结果显示，与甘精胰岛素U100 组相比，德谷胰岛素治疗组严重低血糖事发生率降低40%（RR：0.60，95%CI0.48～0.76）夜间严重低血糖发生率降低53%（RR：0.47，95%CI0.31～0.73）［41］，在中国人群中也得到了类似的结果。母义明教授等发现，与甘精胰岛素U100 组相比，使用德谷胰岛素治疗的T2DM 患者，夜间确证的低血糖风险降低57%（P＜0.05），HbA1c 达标（＜7%）且无低血糖的患者比例更高（53.1%vs43.1%，P＜0.05）［43］。真实世界研究CONFIRM［44］结果显示，治疗180 d 后，与甘精胰岛素U300 相比，德谷胰岛素组低血糖发生率显著降低30%（RR：0.70，P＜0.05），低血糖发生患者比例显著降低36%（RR：0.64，P＜0.05）。

此外，德谷胰岛素无论是用于成年T2DM 患者（年龄65 岁以下），还是老年T2DM 患者（65 岁及以上）；抑或用于不同病程的T2DM 患者，不同肾功能状态，有心血管病史的T2DM 患者，德谷胰岛素低血糖风险小的优势依然存在，仍低于甘精胰岛素。

4 结语

对低血糖的担忧是积极治疗糖尿病的重要障碍。胰岛素降糖疗效明确，在糖尿病管理中占有重要地位，但因恐惧低血糖事件，部分患者对胰岛素治疗存在抵触心理。因此，克服低血糖带来的恐惧，是我们在选择胰岛素治疗中不得不面对的问题。多个权威机构统一推荐，具有临床意义的低血糖诊断界值为3.0 mmol/L。长效胰岛素类似物能更好地模拟生理基础胰岛素作用，具有低血糖风险小的优势，其中，德谷胰岛素相较于甘精胰岛素U100 和U300，低血糖风险更小，且德谷胰岛素在增加TIR、减少TBR 方面，优于甘精胰岛素U100，用于年龄≥65 岁，病程＞15年，不同肾功能状态及心血管病史等人群，低血糖风险小的优势依然存在。