王建红

（天津市武清区第二人民医院呼吸科，天津 301700）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的发生严重威胁患者的身体健康[1]。随着临床不断的深入研究，对COPD 的发病机制有了进一步的认识。在多种发病机制中，氧化应激反应发挥着极其重要的作用[2]。因此，抗氧化治疗具有重要临床价值，但目前对COPD 的抗氧化治疗方法无统一标准。本文就氧化应激概述及其在COPD 发病机制中的作用以及抗氧化治疗作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1 氧化应激概述

氧化应激是机体氧化代谢与抗氧化代谢失衡的一种状态，在多种因素刺激下，机体发生感染而产生的一种严重应激状态，刺激后体内活性氧（ROS）增多，造成抗氧化能力减退，导致大生物分子，如蛋白质、脂质、核酸等发生氧化损伤[3]。活性氧簇是由氧激发的分子，属于含氧产物，其稳定性较差，通常包括两类，氧自由基（O2-、OH-）和非自由基（H2O、HCOL）。ROS 来源广泛，机体线粒体正常情况下产生ROS 氧耗量占体内总氧耗量2.00%[4]。H2O2是活性氧产生前体，会被细胞色素C 露出的电子还原形成H2O。除过以上线粒体呼吸链外，许多细胞酶促化学反应途径均会产生ROS。

2 氧化应激在COPD 发病机制中的作用

2.1 气道损伤 气道上皮、呼吸道内衬液（ELF）是防护氧化剂入侵的首道防线，烟雾中氧化剂和其他毒性物质会穿过ELF 防护层而损伤气道上皮，可能与上皮细胞分离、溶解增加，与黏合力下降相关。以上变化与气管内衬液中谷胱甘肽（GSH）增加而发生改善。Singh S 等[5]研究发现，GSH 下降会导致上皮细胞通透性增加。因此，氧化应激可直接损伤气道上皮，且还会抑制纤维细胞增殖，降低受损上皮修复能力。

2.2 肺部炎症损伤 COPD 临床主要特点是整个气道与肺实质持续性炎症病变，氧化应激会更进一步加剧肺实质和气道的炎症反应。此外，氧化应激还会激活氧化还原面擀的转录因子、活化蛋白1，从而增加致炎基因的转录，导致炎症因子大量释放，进一步造成炎症反应加剧，同时炎症反应会产生更多氧化物，进一步加重氧化应激损伤。通过抗氧化治疗，可抑制激活氧化还原敏感的转录因子，以减少氧化应激激活和致炎基因表达，进一步改善氧化还原敏感性。

2.3 蛋白酶-抗蛋白酶的失衡 有研究表明[6]，COPD和肺气肿与A1 抗胰蛋白酶（A1-AT）缺失、弹性蛋白酶和胶原过度表达相关。感染、炎症等各因素会使COPD 患者中性粒细胞（PMN）和巨噬细胞（AM）以及T 细胞在肺内聚集，并释放多种细胞因子和蛋白裂解活性物质，且会增加反应性氧化产物。以上物质均会使A1-AT 失去活性，进而引起肺损伤和肺功能降低。Xiang Q 等[7]研究提示，氧化物可直接损伤肺泡壁的实质细胞和结缔组织分子，促进肺泡壁的弹力蛋白和蛋白酶发生作用。由此提示氧化与蛋白酶-抗蛋白酶失衡与COPD 的发生、发展相关。

2.4 与COPD 的易感性 刘凌云等[8]研究显示，仅有15.67%吸烟者容易受吸烟引起损害，造成第1 秒用力呼气容积（FEV1）快速下降而发展成COPD。多种基因多态性与吸烟者易感COPD 相关，肿瘤坏死因子α（TNF-α）基因多态性与炎症介质TNF-α 水平升高及COPD 的发生、发展有关。由此提示，基因多态性可能与COPD 的易感性相关，但具体还有待临床进一步研究证实。

2.5 全身效应 COPD 不仅是一个影响肺部的疾病，还可能造成严重的全身症状，如骨骼肌功能下降、体质量减轻等，以上症状与全身氧化应激和肺部的炎症反应密切相关。戴海燕[9]研究中发现，COPD 患者血清GSH、维生素E 水平显著降低，股四头肌运动耐力下降，而口服N-乙酰半胱氨酸（NAC）后股四头肌耐力显著提高。由此可见，氧化应激会降低COPD患者肌肉运动耐受力，降低其抗氧化能力，进一步提示氧化应激在导致COPD 患者骨骼肌功能不全中发挥着重要作用，同时氧化应激还会直接损伤肌肉功能、增加肌肉的脆性以及减弱肌肉肌力，并诱导骨骼肌细胞的凋亡。

3 COPD 患者抗氧化应激的治疗

3.1 基因治疗 目前，临床通过抗氧化基因进行分子调控或开发研制具有抗氧化酶活性的分子进行基因治疗。研究指出[10]，γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-GCS)是机体重要的抗氧化酶之一，与CSH 的合成量、合成速度呈一定相关性，并且是CSH 合成的主要限速酶，在抗氧化中发挥着不可估量的作用。因此，基因治疗主要是通过提高γ-GCS 等RNA 表达，以提高组织中谷胱甘肽的水平，进一步增加机体氧化还原。但该方法在临床中尚未用进行治疗，且基因调控在体内实验机制较为复杂，还需要临床进一步探索和研究。

3.2 抗氧化剂治疗

3.2.1 盐酸氨溴索 盐酸氨溴索是临床常用化痰药物，随着近年对该药物的进一步研究，发现大剂量盐酸氨溴索主要是通过减少中心粒细胞、巨噬细胞氧化物的释放，以清除氧自由基，进一步促进肺泡上皮细胞表面活性物质产生，同时还可促进细胞GSH 的合成，以减轻COPD 患者氧化应激程度，提高治疗疗效，增加抗氧化能力。周淑华等[11]对43 例COPD 患者应用盐酸氨溴索进行治疗，结果显示患者临床肺功能指标显著改善，临床气道反应症状（呼吸困难、胸闷）等症状显著减轻。由此可见，盐酸氨溴索剂量（50～100 μmol/L）具有良好的抗炎、抗氧化损伤效应，可促进COPD 患者临床症状的改善。曹玫等[12]研究中采用氨溴索治疗重症COPD 患者，结果显示患者血气指标显著改善，提示氨溴索还具有增加机体抗氧化能力，减轻氧化应激损伤作用。

3.2.2 维生素 研究发现[13]，多数COPD 患者合并营养不良，且营养不良发病率为45.00%～71.00%。营养不良是COPD 临床预后的一项重要指标，也是预后不良反应的独立危险因素。因此，营养支持治疗对COPD 患者良好预后具有重要意义。临床治疗COPD的维生素包括维生素A、E、C 等，其中维生素A 具有确切的抗氧化作用，维生素C 更作为非酶类抗氧化剂之一，可抑制细胞释放氧化自由基，从而发挥抗氧化损伤作用。陈敏等[14]研究中给予COPD 患者补充维生素C，结果显示患者血清酶性抗氧化剂超氧化物歧化酶（SOD）活性增强，丙二醛（MDA）水平降低。由此可见，补充维生素可发挥抗氧化作用，从而抑制氧化应激，进一步减弱肺部损伤，提示临床在治疗COPD 可辅助给予维生素治疗，以发挥一定抗氧化作用，进一步促进临床治疗效果。但在仓宝成等[15]研究中显示，维生素剂量超过88 mg/L 会增加细胞DNA 对H2O2或其他有害物质损害敏感性，造成患者出现腹痛、腹胀、腹泻等不良症状，甚至有促氧化作用。出现该结论可能与个体差异、遗传等因素相关，但具体机制尚无定论，需要临床进行大量研究证实。

3.2.3 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸是细胞内半胱氨酸的供体，也是CSH 的主要前体，可直接与氧化物发生反应。李允等[16]报道中显示，NAC 能减轻COPD 模型大鼠肺部炎症和氧化损伤，增强抗氧化作用。另有研究指出[17]，经NAC 治疗后，COPD 患者血清中CSH 水平显著升高，临床呼吸困难、咳嗽等症状减轻，呼吸功能指标明显改善，且急性加重发作次数减少。研究发现[18]，NAC 泡腾片辅助治疗稳定期COPD 能够改善氧化应激反应和炎症反应对心肺功能的影响、抑制蛋白酶激活所致气道重塑。由此提示，NAC 治疗COPD 效果确切，且临床应用安全性良好，可作为临床治疗COPD 的首选药物。

3.3 中医药治疗 在中医学中慢阻肺属于“咳嗽”“肺涨”范畴，采用益气活血化痰、清热祛痰等法治疗均适用于慢阻肺各种证型患者。临床研究显示[19]，多种中草药在抗氧化失衡方面均具有一定作用。张念志等[20]研究中纳入38 例COPD 患者，分别采用常规治疗和常规治疗联合益气活血化痰（金龙蛤蚧平喘胶囊）法治疗，结果显示联合组治疗总有效率高于对照组（95.34% vs 83.72%），临床咳嗽、咳痰、气喘、胸闷各症状评分均低于对照组，炎症因子水平均低于对照组（P＜0.05）。由此可见，金龙蛤蚧平喘胶囊对慢阻肺患者效果确切，可提高治疗总有效率，尤其是在改善临床症状、抗氧化作用方面显著，且应用安全性良好。李双拾等[21]采用丹参多酚酸盐治疗慢阻肺急性加重期肺COPD 患者，结果显示患者临床患者血清抗氧化酶水平升高，具有良好的抗氧化作用。虽然中药在治疗COPD 抗氧化方面具有一定的效果，但其确切机制还需要进一步探索。

3.4 其他治疗 COPD 患者可通过戒烟，使肺脏氧化、炎性反应直接切断，从根本上减少损害机体的氧化物，以减轻肺功能损伤，发挥保护肺功能的作用，同时可应用抗生素，抑制活化的白细胞释放氧基因，进而减少肺部炎性反应，降低肺部细菌感染风险。氧化物产生受阻，可增强机体自身抗氧化作用，减少和预防机体损伤，促进病情的控制和治疗。因此，临床COPD 患者应自觉戒烟，以促进疾病的治疗。

4 总结

氧化应激参与COPD 患者的发生与发展，并与炎症机制相互影响。氧化应激不仅损伤患者气道上皮组织，同时肺组织也受损，使患者肺部炎症进一步加重，加之蛋白酶-抗蛋白酶系统不均衡，引起一系列病理改变，导致气流的不完全可逆受限，加重病情。因此，临床给予抗氧化治疗是关键，可减轻症状，阻止病情发展，改善患者呼吸指标。今后仍然需对氧化应激在COPD 治疗中的作用机制进行更深层次探讨，从而为抗氧化治疗药物的研制提供新的方向。