林芳芳，龚先琼

（1.福建中医药大学第二临床医学院，福建 福州 351012；2.福建中医药大学附属厦门中医院，福建 厦门 361009）

近年来，随着社会经济的发展和生活水平的提高，我国对酒精的消耗量呈大幅度上升。肝脏是机体代谢酒精的主要场所（90%以上的酒精在肝脏代谢），故相对于其他脏器，酒精对肝脏的损害最为严重。酒精性肝损伤（alcoholic liver injury，ALI）在早期通常表现为脂肪肝，随着病情的变化逐渐发展为肝炎、肝纤维化/肝硬化、肝癌，严重酗酒时甚至可诱发肝细胞广泛性坏死而导致肝功能衰竭[1]。迄今为止，大量研究表明ALI 主要的发病机制是氧化应激与炎症反应[2,3]。过量的乙醇摄入可诱导肝脏细胞色素P450 酶氧化产生过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）[4]，而ROS 等代谢产物抑制或消耗内源性酶和非酶抗氧化剂，促进氧化应激，导致肝细胞凋亡和肝脂质过氧化[5]。另外，乙醇及其代谢产物可以增加促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的释放，这些炎性细胞因子的释放与核因子-κB（NF-κB）活化的炎症信号传导途径密切相关，而NF-κB 在乙醇诱导肝损伤有着重要的作用[6]。过度释放这些炎性细胞因子打破了细胞因子和免疫功能障碍之间的平衡，可进一步损害肝功能。目前，临床上药物治疗ALI 的效果不佳，而中药单体在ALI 的治疗方面具有多途径、多靶点的优势，可能是潜在治疗酒精性肝损伤的药物。为此，本文主要对中药单体治疗ALI 的相关研究进行综述，以期为ALI 的治疗提供参考。

1 中药单体分类

1.1 苷类化合物

1.1.1 人参 人参味甘、微苦，性平。有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津，安神之效。人参含有多种活性成分，其中包括人参皂甙、脂肪酸、多糖和矿物油。人参的保肝作用机制与抗氧化作用密切相关，在药理学上人参的作用主要归因于人参皂甙。人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1，G-Rg1）是其中最活跃的类固醇皂苷，具有抗衰老、抗疲劳、提高免疫力、辅助抗肿瘤等作用。研究发现，G-Rg1 可以通过多途径保护肝脏[7-11]，它可以通过激活细胞质中核转运因子2（nuclear transport factor 2，Nrf-2）信号通路对四氯化碳、对乙酰氨基酚、顺铂引起的肝损伤[7-9]。有研究表明Rg1 抑制可通过Toll 样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）通路保护急性肝损伤[10]，可通过抑制CypD蛋白介导的线粒体凋亡途径改善缺血再灌注引起的肝损伤[11]。在酒精性肝损伤方面，Gao Y 等[12]研究发现，在酒精中毒的小鼠模型中，Rg1 可能通过调节糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）水平来抑制NF-κB 途径，减少因酒精产生的促炎细胞因子，减轻肝脏炎症，达到保护肝脏的作用。此后，Gao Y等[13]通过研究还发现Rg1 可通过调节腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）途径抑制氧化应激损伤，上调Nrf-2 的核表达，保护细胞免受氧化产生的各种损伤。

1.1.2 栀子 栀子味苦，性寒，有泻火除烦，清热利尿，凉血解毒之效。栀子苷（geniposide，GP）是栀子的主要的提取物，为环烯醚萜苷类化合物，异名为京尼平苷。多项研究显示，GP 在保护肝脏方面有多个途径，它可通过下调CYP2E1 酶的活性，抑制TLR4/NFκB 信号通路的表达减轻免疫性肝损伤，有效地保护肝细胞免受药物的毒性影响[14]。还可通过调节Nrf2/AMPK/mTOR 信号通路减轻非酒精性脂肪肝疾病的肝损伤[15]。同时，有研究表明GP 可诱导PI3K/Akt/mTOR 信号通路的激活，抑制炎症和细胞凋亡从而保护肝缺血/再灌注损伤[16]。另外，GP 可以逆转急性酒精诱导的含铜和锌的超氧化物歧化酶（copperand zinc -containing superoxide dismutase，CuZn -SOD）和过氧化氢酶（catalase，CAT）mRNA 的表达的降低，抑制肝脂质过氧化（hepatic lipid peroxidation，LPO），提高谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平，增强主要超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，从而缓解酒精诱导的肝脏氧化应激损伤[17]。

1.1.3 蒲公英 蒲公英味苦、甘，性寒，有清热解毒，利尿散结之效。蒲公英甾醇（taraxasterol，TAR）是从中草药蒲公英中分离出来的一种具有药理活性的成分，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化等作用。TAR 可以通过多种途径保护肝脏：有研究表明，TAR可下调PTBP1 和SIRT1 的表达来抗乙肝病毒[18]。TAR 可以抑制炎症反应和氧化应激，这与TAR 对TLR-4/MyD88/NF-κB 和Nrf2/HO-1 通路的调节有关[19]。TAR 可通过抑制TLRs/NF-κB 炎性信号通路并促进Bax/Bc1-2 抗凋亡信号通路来预防刀豆球蛋白A 诱导的肝损伤[20]。TAR 治疗酒精性肝损伤的机制亦与上述机制有一定的相关。研究显示，在酒精性肝损害的小鼠模型中，蒲公英甾醇能显著抑制CYP2E1 的高表达和下调Nrf2 及血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表达，抑制氧化应激过程，同时降低NF-κB 的表达水平，抑制TNF-α 及IL-6 分泌。蒲公英甾醇可能通过调节CYP2E1/Nrf2/HO-I 信号通路来增强氧化防御系统和调节NF-κB信号通路抑制炎症反应来抗酒精性肝损伤[21]。

1.2 黄酮类化合物

1.2.1 黄芩 黄芩味苦，性寒，有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎之效。临床上黄芩被广泛运用于肝病的治疗。黄芩苷（baicalin，BA）是黄芩的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用。BA 具有良好的肝脏保护功能，可调节固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein -1c，SREBP-1c）等的表达，减轻因饮食诱导的肝脂质蓄积以治疗非酒精性脂肪性肝病炎[22]。已有研究发现，BA 可诱导含NLR 家族Pyrin 域蛋白3（pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎性体的活化，促进IL-18 和IL-1β 的表达，从而增强因乙酰氨基酚引起的肝损伤后的肝再生能力[23]。研究发现，在酒精性脂肪肝的小鼠模型中，黄芩苷能抑制TLR4 介导的炎症传导途径，降低血清ALT、TNF-α 和IL-6 水平，黄芩苷还能上调一氧化氮合酶和环氧合酶2 蛋白的mRNA 表达，从而改善酒精诱导的肝细胞损伤[24]。

1.2.2 柚皮 柚皮味辛、甘、苦，性温，有宽中理气、消食、化痰、止咳平喘之效，其提取物柚皮苷（naringin）是一种双氢黄酮类化合物，有抗炎、抗病毒、抗癌、抗突变、抗过敏、抗溃疡、镇痛、降血胆固醇等作用。柚皮苷对肝脏具有一定的保护作用，被证明可通过提高转录因子Nrf2 蛋白及抗氧化酶基因血红素加氧酶-1（HO-1）、SOD 和CAT 的肝表达，并抑制丙二醛和过氧化氢的产生，升高肝脏NF-κB 的活性以及产生TNF-α 和IL-6，从而抑制全氟辛烷磺酸诱导的肝损伤[25]。有研究表明，柚皮苷通过下调因乙醇引起的肝细胞色素P450 家族2 亚家族Y 多肽3（cytochrome P450 family 2 subfamily Y polypeptide 3，cyp2y3）的mRNA 表达，抑制酒精代谢和氧化应激，来保护斑马鱼肝脏免受乙醇介导的损伤。该研究结果显示所有酒精组的斑马鱼模型的肝损伤都是脂质累积加剧，酒精毒性，氧化应激和细胞凋亡的过程，一定剂量的柚皮苷有利于酒精性损伤和脂质代谢相关基因下调，减弱脂质代谢，抗氧化和抗凋亡，减少酒精引起的肝脂肪变性和损害[27]。

1.3 其它类化合物

1.3.1 姜黄 姜黄味辛、苦，性温，有破血行气，通络止痛之效。姜黄素（curcumin，CUR）是姜黄的根茎分离出的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌等作用。已有多项研究发现CUR 可以改善肝损害[26-28]。CUR 可通过激活Nrf2-ARE 途径，降低奥沙利铂诱导的肝毒性和体内氧化损伤[26]；还可以调节慢性酒精摄入引起的肝损伤后的抗氧化能力、酒精代谢酶活性（即CYP2E1 抑制）和脂质代谢（AMPK）表达增加[27]。Wang B 等[29]研究发现，姜黄素可通过提高过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactiva-tor-1，PGC-1）和核呼吸因子（nuclear respiratory factor 1，NRF-1）的蛋白表达，减少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyr-idine，MPTP）的开放，增加线粒体膜电位（mitochondrial membrane potent-ial，MMP）的含量，促进三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，降低MDA 含量，提高SOD 和GSH 活性，减轻氧化应激，来保护肝脏免受酒精引起的损害。此外，有研究发现[30]，姜黄素通过抑制饮酒激活的IκBα-NF-κB 的信号通路，减少产生TNF-α、IL-1β、IL-6 来减轻炎症反应，进而减轻酒精引起的肝损伤。

1.3.2 丹参 丹参味苦，性微寒，有活血化瘀、凉血消痈功效。丹酚酸B（salvianolic acid B，SalB）是从丹参中提取的有效的多酚化合物，具有抗氧化、抗纤维化、抗肿瘤等作用。SalB 在动物模型中被证明具有抗肝纤维化的有益作用，并已被发现对肝脏有抗氧化和抗炎作用。研究发现，SalB 在非酒精性脂肪性肝病中发挥着作用[31]。然而，关于SalB 预防慢性酒精性肝损伤发生发展中的作用仍未阐明。SalB 是一种天然化合物，可以激活哺乳动物sirtuins 1（SIRT1），对基因转录、衰老、能量代谢、氧化应激和炎症有很重要的作用[32]。有研究发现SalB 在慢性酒精性肝病中可以抑制血清ALT 的产生，减少血清中TG 和总胆固醇（TC）含量，降低TNF-α、IL-6 的水平。此外，实验中的SalB 预处理不仅显著上调NAD-依赖性去乙酰化酶（sirtuin-1，SIRT1）的表达，还下调了炎症介质C 反应蛋白（C-Reactive protein，CRP）和碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）的表达。SalB 通过诱导SIRT1 介导的对CRP 和ChREBP 表达的抑制作用，对酒精性肝损伤具有抗脂肪变性和抗炎作用[33]。

1.3.3 枸杞 枸杞味甘，性平，有滋补肝肾，益精明目之效。枸杞已被用作滋养肝脏、肾脏和眼睛的传统中药。枸杞多糖（lycium barbarum polysaccharide，LBP）是枸杞提取物中主要活性成分之一，具有降糖、降脂、抗老化、免疫调节、抗肿瘤等作用[34-36]。LBP在护肝方面机制尚未研究清楚，但是有研究发现其可显着抑制CYP2E1 的表达，恢复抗氧化酶的表达水平；并且通过下调促炎性介质和趋化因子来减轻肝脏炎症。LBP 可通过下调核因子κB 活性来降低CCl4诱导的一氧化氮代谢和脂质过氧化的水平[37]。Daye C 等[38]发现，LBP 给药组较模型组能显著改善酒精性肝损伤，减轻酒精性肝脂肪变，并增强抗氧化功能。Xiao J 等[39]研究发现LBP 预处理可显著抑制24 h 乙醇暴露引起的硫氧还蛋白互作蛋白（thioredoxin-interactingprotein，TXNIP）的过表达，减少细胞凋亡，改善氧化应激和NLRP3 炎性体介导的炎症。

1.3.4 甘草 甘草味甘，性平。有补脾益气、润肺止咳、清热解毒、缓解止痛、缓和药性之效。甘草酸（glycyrrhizic acid，GA）是甘草的主要活性成分，它包括18α-和18β-GA，具有保肝、抗氧化、抗炎、抗癌等作用[40，41]。GA 的护肝机制尚不清楚。但研究发现18α-和18β-GA 可显著改善葡萄糖耐量，并通过调节SREBP-1c、ACC、PPAR-α 和CPT-1a 的mRNA 水平，其诱导的CCl4 显著逆转了SOD、MDA 和GSH的降低[42]。在酒精性肝损伤方面，研究发现与酒精性肝损伤模型组相比，18α-GA 和18β-GA 组可显著降低了TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-2 和IL-7 等细胞因子及趋化因子的表达。酒精可以通过降低受激活调节正常T 细胞表达和分泌因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES）的水平来诱导酒精性肝炎，而GA 的保肝作用则与RANTES 的上调相关。GA 在酒精组的大鼠中的保肝护作用与酒精性肝炎相关的细胞因子或趋化因子的调节有关[43]。

2 总结

随着对中药研究的逐渐深入，人们发现中药单体有着高效、低毒副、多靶点等作用，应用前景可观。由于各种因素酒精目前已经成为大多数人生活的一部分，伴随而来的是酒精性肝损伤导致的发病率及死亡率的升高。中药在治疗方面有其优越性，研究中药及其活性成分不仅有助于进一步阐明酒精性肝损伤的机制，还可为酒精性肝损伤的治疗提供新的策略。