林丹红 全会标 林乐韦华 纪群

患者，女，15岁，因“闭经2年”于2019年6月就诊于我院。患者2余年前月经初潮，月经周期为18～21天，经期6～7天，月经来潮7个月后无诱因停经。既往史：6年前反复荨麻疹发作，检查发现对鲍鱼、牛奶、豆制品、蛋类过敏。4年前于外院确诊Graves病，甲巯咪唑治疗2余年后停药至今。个人史：生长、智力正常。母亲、外婆月经正常。体格检查：体温36.0 ℃，脉搏63次/分，呼吸20次/分钟，血压93/60 mmHg。身高161 cm，体重47 kg，BMI 18.1 kg/m2。上部量80 cm，下部量81 cm，指尖距161 cm。毛发分布及皮肤色素正常。乳房Tanner Ⅱ期，外阴外观正常，阴毛Tanner Ⅰ期。心、肺、腹体格检查无异常，无颈璞、肘外翻、掌骨短等畸形。辅助检查：常规实验室检指标及生化检查结果正常。血皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)水平及节律正常。甲状腺功能及抗体检查结果示：抗甲状腺过氧化物酶抗体>1 000 IU/ml(<5.61 IU/ml，括号内为正常参考值范围，以下相同)、促甲状腺受体抗体5.01 IU/ml(<1.75 IU/ml)，三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)水平均正常。深睡1h生长激素和甲状旁腺激素水平正常。抗卵巢抗体、抗核抗体、抗可溶性抗原(ENA)多肽抗体均为阴性。性腺激素检查结果示：2018年12月24日、2019年1月28日查卵泡刺激素(FSH)为87.27 U/L、88.16 U/L(1.38～5.47 U/L)，雌二醇为10.0 ng/L、15.8 ng/L(21.0～312.0 ng/L)；抗苗勒管激素(AMH)<0.06 ng/ml(2.80～6.30 ng/ml)。乳腺、甲状腺、腹部超声及垂体MRI检查均未见异常。经直肠超声检查示：子宫体积小、内膜厚度约3 mm，大小约19 mm×15 mm×22 mm；双侧卵巢体积偏小，左侧大小为16 mm×7 mm×8 mm，右侧大小为18 mm×7 mm×9 mm，左侧卵巢内见1个大小约3.7 mm×3.3 mm卵泡。骨龄约15～16岁,腰椎骨密度T值为-1.5。染色体检查为46,XX，全外显子基因检测未检测到闭经相关基因突变，基因拷贝数检测(CMV)未见异常。该患者的慢性荨麻疹、Graves病诊断明确，目前病情暂无需特殊干预。患者在有短期欠规律的月经后出现闭经，身高正常，无颈璞、肘外翻等畸形，非条索卵巢、始基子宫，考虑为继发性闭经。实验室检查提示高促性腺激素、低雌激素水平，子宫、卵巢体积小，需进一步鉴别Turner综合征(TS)、46,XX单纯性性腺发育不全和卵巢早衰(POF)等。该患者染色体核型正常，排除TS。46,XX单纯性性腺发育不全，即原发性闭经，其临床表现、性激素和TS相似[1]，部分因FSH受体基因突变而致病，呈常染色体隐性遗传或散发。本例患者为继发性闭经，全外显子基因及CMV检测未见异常，排除46,XX单纯性性腺发育不全。结合患者病史、妇科检查结果、多次检查FSH>40 U/L、雌二醇<30 ng/L且AMH水平低下、染色体正常及全外显子基因检测为阴性，最后诊断为POF。患者获悉病情后，因担心性发育及婚育，出现焦虑、学习成绩下降、失眠等情况。曾短期予以药物治疗辅助睡眠。后请心理医师疏导，同时给予雌二醇0.5 mg每日1次，补充钙剂和维生素D。治疗6个月后随访，患者心理状态良好，学习成绩上升。乳房发育Tanner Ⅲ期。复查妇科超声示：子宫较前增大，大小约24 mm×16 mm×25 mm，卵巢大小无明显变化且未见卵泡。腰椎骨密度亦有改善，T值为-1.0。

讨 论

POF的患病率随年龄增加呈直线增高，<20岁为0.01%，<30岁为0.1%，<40岁为1%[2]。青少年POF大多数为原发性闭经，13%为继发性闭经[1]。POF的诊断标准为：(1)年龄<40岁。(2)闭经时间≥6个月。(3)两次(间隔1个月以上)血FSH>40 mIU/ml。POF常见病因包括基因突变、染色体异常、免疫紊乱、医源性因素、环境损伤等，仅10%～15%的POF能明确病因[3]。荨麻疹患病率为0.5%～5%，持续6周以上称慢性荨麻疹，许多自身免疫性疾病如自身免疫性甲状腺疾病、多肌炎、系统性红斑狼疮(SLE)等都可能发生慢性荨麻疹[4]。80%的患者10年内会出现甲状腺疾病[5]。该患者慢性荨麻疹患病2年后出现Graves病，与上述文献描述一致。

自身免疫功能紊乱可导致POF。Grossmann等[6]发现，40.4%的POF患者至少确诊1种自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、SLE、类风湿性关节炎、克罗恩病等。有研究报道，SLE患者FSH水平升高，雌激素、孕激素水平下降，POF的发生率明显高于正常女性[7]。人类卵巢是免疫系统攻击的目标，30%～67%的POF患者可检测到抗卵巢抗体，但POF的自身免疫因果关系很难追溯[8]。Ruggeri等[9]报道了1例诊断Graves病和慢性荨麻疹的36岁女性，经抗组胺药物治疗荨麻疹效果欠佳，而在应用抗甲状腺药物控制Graves病后荨麻疹症状能自行缓解，Graves病复发后荨麻疹症状也复发，在38岁出现POF、闭经。该患者的人类白细胞抗原(HLA)为单倍型异常、卵巢抗体阴性，Ruggeri等将该患者诊断为自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)，并推测Graves病、慢性荨麻疹、POF的遗传背景是HLA的等位基因异常。因此，对于先发生慢性荨麻疹、再发生自身免疫性甲状腺疾病的患者需高度关注其他疾病如POF的发生。

自身免疫功能紊乱可导致机体发生多种疾病，POF可能是其中的一种结果。APS-2型的主要组分为Addison病、自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病，与HLA的等位基因异常有关。本例患者慢性荨麻疹和Graves病的诊断明确，继发性闭经为免疫性POF，综合诊断为不典型APS-2。POF发生4～8年可能会出现Addison病，因此，本例患者需进行随访及治疗，尽早发现隐匿存在的其他疾病，如Addison病、1型糖尿病等。

青少年POF的治疗方案制定需从关注身体发育的药物治疗出发，配合心理干预治疗，可取得较好的治疗效果。青少年POF患者雌激素缺乏会导致第二性征发育不全，引发一系列生理及心理健康问题，患者常感到“绝望、震惊、困惑”。药物治疗应先模拟自然发育，采用小剂量雌激素递增方式治疗。身高未达预期身高前，推荐1/8～1/10的成人雌激素剂量[10]，经皮注射雌激素效果更佳[11]。推荐起始剂量为0.012 5 mg/d，每6个月增加1倍，最大剂量为0.05 mg/d。治疗18个月后添加黄体酮。诱导青春期和乳房发育完成后，过渡到完全雌孕激素激素序贯疗法。近年来干细胞治疗POF也逐渐开展[12]。此外，POF患者骨质疏松风险比绝经后女性高[13]，青少年POF患者尚需积极补充钙剂、维生素D，多参加户外活动。本例患者经过综合治疗后，子宫、乳房较治疗前有所增长，骨密度T值增加，患者的自信心明显增强，焦虑彷徨心理消除，身心健康明显改善，学习成绩稳定。

本例患者为罕见不典型青少年APS，疾病逐步发展，诊断由多学科联合进行，因此需综合考虑，及早诊断与干预，才能取得较好的治疗效果。本例患者为青少年POF，患者的身体及心理发育均不成熟，需同时进行身体发育及心理干预，多学科合作治疗，引导患者正常成长。我们将长期跟踪随访该患者，根据病情变化及患方意愿，及时调整、优化诊疗方案。