孙艺萱，李晓岚

（昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科，云南 昆明 650101）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性系统性自身免疫疾病，其特征是产生多种自身抗体，补体激活和免疫复合物沉积，从而导致组织和器官损伤。SLE的病因和致病机制仍不清楚。流行病学数据表明，SLE可能是遗传和环境因素与显著的自身免疫成分共同作用的结果。活化的自身反应性Th细胞已被证明与SLE的发病有关，并协助B细胞分化并产生致病性自身抗体[1]。

白介素12（IL-12）家族的异二聚体细胞因子，包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35，对免疫系统的调节具有许多生物学效应。IL-12是由p35和p40亚基组成的异二聚体细胞因子，对Th1分化至关重要[2]。IL-23由一个与IL-12相同的p40亚基和一个p19亚基组成。IL-12和IL-23是调节Th1和Th17发育的促炎细胞因子[3]。IL-27是由EB病毒诱导基因3（EBI-3）和p28亚基组成[4]。IL-27最初被认为是一种促细胞因子，但最近的研究证明它是一种免疫调节细胞因子[5]。IL-35也是该家族成员，由EBI-3和p35亚基组成[6]，是一种有效的抑制性细胞因子，由胸腺来源的天然调节性T细胞（nTreg细胞）产生[7]。但是，IL-12、IL-23、IL-27和IL-35在SLE中的确切作用及其与疾病进展的相关性仍在研究中。

1 IL-12和IL-23/Th17轴与系统性红斑狼疮

IL-12是70kDa的异源二聚体细胞因子，由共价连接的p40和p35亚基组成，已被证明是与Th1相关的促炎细胞因子。IL-12可由各种细胞，但主要是由抗原提呈细胞（APC），如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）产生。在先天免疫和适应性免疫中诱导IFN-γ的产生[2]。此外，IL-12还可以诱导IL-18的产生，并与IL-18协同激活自然杀伤（NK）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）[8]。IL-23由巨噬细胞、DC、角质形成细胞和其他抗原呈递细胞以及T和NK淋巴细胞产生，是一种新型的异二聚体细胞因子。由独有的p19亚基和与IL-12共有的较为常见的p40亚基组成。IL-23与IL-12可共享相似的细胞内信号转导分子，因此两种细胞因子在促进细胞免疫方面常常表现出一些重叠的功能。但是与IL-12相比，IL-23不会促进产生IFN-γ的Th1细胞的发育，而其对于以产生IL-17和IL-22为特征的致病性CD4+T细胞群体的扩展至关重要。

IL-12是诱导有效的T辅助1（Th1）反应和Th分化的关键细胞因子，而IL-23在慢性炎症和Th17细胞活化中起关键作用，后者导致IL-17分泌。与对照组相比，SLE患者血清中的IL-12及p40亚基水平更高，与SLE疾病活动指数（SLEDAI）呈正相关，与C3血清水平呈负相关。T滤泡辅助细（Tfh）在SLE的发展和进程中至关重要，最近的一项研究表明IL-12介导的STAT1和STAT4的共激活改变了组蛋白修饰，导致Tfh-Th1样细胞样的分化。这可能是导致Tfh-Th1样细胞扩增的潜在机制之一，并且有可能被特定为新的治疗靶向。

Th17细胞在IL-23/Th17轴中起着至关重要的作用，最近已证明它与哮喘、银屑病、炎症性肠病以及一些自身免疫性疾病包括MS、RA和SLE有关。与健康对照组相比，SLE患者的Th17细胞和IL-23血清水平升高。Chen等发现与对照相比，LN患者的循环Th17细胞频率以及IL-17和IL-23血清水平更高。在同一研究中，发现循环中的Th17频率与SLE活动相关，特别是与SLEDAI、肾脏SLEDAI和组织学活动指数相关。

Th17细胞的强促炎活性可能加重SLE的多项病理学指标，例如诱导血管炎症B细胞活化和自身抗体产生。羟氯喹显示出抑制Th17细胞的分化，这可能解释了该药物在SLE治疗中的作用，而Th17可能通过分泌促炎性细胞因子参与SLE对糖皮质激素治疗的耐药性。

2 IL-27与系统性红斑狼疮

IL-27是EBI-3和p28亚基组成的异二聚体细胞因子，主要由活化的单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）产生，但也已发现可由其他类型的细胞表达，包括CNS细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。IL-27通过抑制Th17细胞在人T细胞中发挥关键作用。IL-27和IL-27R结合具有免疫抑制功能，可以抑制促炎因子的产生。

IL-27的独特之处在于，尽管它抑制免疫反应，但同时具有促炎作用，可诱导Th1分化。虽然IL-12是Th1分化和产生IFN-γ最有效的诱导剂，但最近已证明IL-27是将幼稚细胞带入Th1亚型的另一个关键细胞因子。IL-27刺激STAT1或STAT3的激活，然后诱导和激活T-bet（Th1特异性转录因子）。T-bet和随后的IL-12RB2使幼稚的CD4+T细 胞 对IL-12刺 激产生反应，产生IFN-γ。

在SLE中，IL-27可以在诱导Th1分化的同时抑制免疫反应。在缺乏IL-27介导的免疫抑制的情况下，在IL-27R缺陷型小鼠中观察到了受影响器官，伴随严重炎症，各种促炎因子明显增多。IL-27R缺陷型小鼠的实验性炎症反应也得到增强。研究表明，IL-27通 过 促 进 分 泌IL-10的Tr1细 胞 分 化，抑 制Th17细胞，从而在人T细胞中发挥关键作用，IL-27提供了双重调控机制来控制自身免疫和组织炎症。

已有报道称，SLE患者中IL-10的产生增加，及其补充会进一步加重SLE患者的T细胞功能障碍（氧化应激），发生细胞凋亡和坏死。考虑到Th17和IL-10在SLE发病中的重要作用，IL-27在SLE中也可能起关键作用。

3 IL-35与系统性红斑狼疮

IL-35也是IL-12家族的成员，是由p35和EBI3亚基组成的异二聚体。IL-35主要由调节性T细胞（Tregs）和CD8+树突状细胞分泌。此外，IL-35也可以由调节性B细胞（Bregs）分泌。

在特定的细胞因子环境中，活化的T细胞分化为不同类型的效应T细胞，例如Th1、Th2、Th17、Tregs等。这些功能性T细胞分泌特定的细胞因子，包括干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-17A、IL-10、IL-35和转化生长因子（TGF）-β1。研究表明，IL-35对于调节结缔组织病（CTD）发生和发展过程中的Th17和Treg/Breg反应至关重要。

在功能上，IL-35促进Tregs的增殖，诱导分泌IL-35的B细胞分化，并可通过抑制效应T细胞（例如IL-17A+T辅助性17（Th17）细胞的激活和分化，从而抑制自身免疫反应。因此，在炎症过程中，IL-35是维持Treg和Th17反应平衡的重要调节剂。

许多研究表明，Treg和Th17反应的失衡对于SLE的发病机理至关重要。Th17细胞可通过在SLE的发病过程中增加IL-17A的分泌来诱导血管炎症。其增加与Treg数量和功能的减少，共同加重了SLE的进展。

IL-35可以抑制Th17细胞的分化和SLE的发病。在SLE患者中，特别是在患有肾炎的患者中，血清IL-35和CD4+EBI3+T细胞的水平与疾病活动呈负相关。研究显示，IL-35的水平降低可能在增加Th17反应的同时降低Treg反应，导致Th17和Treg反应失衡，从而导致SLE的发病。在临床中，甲基强的松龙可降低SLE患者的血清IL-35，表明IL-35是SLE的一种抗炎因子和肾炎的潜在生物标志物。

此外，重组IL-35的治疗减轻了小鼠的SLE，表明血清IL-35水平的升高可恢复Th17和Treg反应的平衡，从而重新建立SLE小鼠的自我耐受性。因此，IL-35可抑制SLE中的炎症反应，是诊断SLE相关性肾炎的潜在生物标志物。

4 结语

乌司奴单抗是针对IL-12和IL-23共有的p40亚基的单克隆抗体。它已被批准用于治疗成人银屑病关节炎和克罗恩病以及成人和青少年的斑块状银屑病。基于IL-12和IL-23在系统性红斑狼疮中的研究，以及乌司奴单抗在其他适应证中建立的安全性，其已被用于治疗红斑狼疮的2期临床实验，并取得一定疗效。相信随着研究的不断深入，IL-27和IL-35也将为系统性红斑狼疮的治疗提供新的靶点。