徐小满，赵悦竹，宋吉涛，陈晶

【提要】 恶性胆道梗阻(MBO)是以黄疸、皮肤瘙痒为主要临床表现的恶性疾病。对于不愿意或无法行外科手术切除的患者，经内镜胆道金属支架置入引流术(EMBD)是有效的治疗措施。内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)下放置胆道支架是治疗良恶性胆道狭窄的有效方法。随着临床技术的成熟，其越来越多被应用于MBO患者的姑息治疗当中。虽然对于ERCP相关不良事件的危险因素已有一定的认识，但MBO患者姑息性行EMBD后发生不良事件的危险因素仍有待进一步明确。现结合国内外最新的研究进展，本文就MBO患者行EMBD后不良事件发生的危险因素及防治策略进行综述。

恶性胆道梗阻(malignant biliary obstruction,MBO)的病因包括胰腺癌、壶腹癌、胆管癌、胆囊癌和转移性肿瘤等[1]。胆道梗阻会导致肝功能异常、胆汁性肝硬化以及胆管炎等发生。内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)下放置胆道支架是治疗良恶性胆道狭效窄的有方法。近年来，由于其疗效显著、不良反应少，经内镜胆道金属支架置入引流术(endoscopic metal biliary drainage,EMBD)已经成为临床上治疗MBO的常规手段。大多数诊断为MBO的患者，其病程处于较晚阶段，失去了手术根除的时机，而且放化疗疗效欠佳[2]。因此，最重要的是解除胆道梗阻，以减轻黄疸、皮肤瘙痒症状，改善肝功能异常。目前，对于MBO患者行EMBD治疗是一种技术成功率高、安全性高、治疗效果明确的微创方法[3]。与塑料支架相比，自扩张金属支架具有更大的直径，可提供更长的支架通畅期。但EMBD后会发生一系列不良事件，包括需要行内镜再次干预的支架功能障碍(闭塞或移位)、胆囊炎、胰腺炎及胆管炎等。因此，需要临床医师明确EMBD后发生不良事件的危险因素，对其进行更好的预防及治疗，进一步提高患者的生活质量，并为新型支架的研发提供依据。

1 支架功能障碍

1.1 支架闭塞

在MBO患者中，支架功能障碍主要包括支架闭塞、移位、扭结等。支架闭塞的原因可能是肿瘤向支架网眼中生长、肿瘤过度生长、肉芽组织增生、胆道污泥、十二指肠返流所致食物嵌塞等。既往研究显示，十二指肠侵犯[4-5]、低径向力支架、碱性磷酸酶/谷氨酰转移酶下降不足(支架置入术后2周内下降<50%)、恶性肝门部胆道梗阻等是早期金属支架闭塞的独立危险因素。因此，具有低轴向力(支架矫直的恢复力)和高径向力(对狭窄的膨胀力)的理想金属支架有待于进一步的验证。此外，阿司匹林能减少胆汁粘蛋白的产生从而减少胆汁的粘度，延长支架通畅时间。然而，以上研究并没有对引起支架闭塞的具体原因给予具体的治疗措施，并且仅行EMBD只能对胆道进行引流而不能治疗肿瘤。目前的研究进展显示，将EMBD与抗肿瘤治疗联合用于解除MBO。其中药物洗脱支架，尤其是紫杉醇洗脱金属支架被众多研究者推荐。在一项前瞻性研究中显示，紫杉醇洗脱金属支架的应用对MBO患者并不能延长支架通畅时间，但能够降低肿瘤体积的大小[6]。其他治疗方案例如：①光动力治疗，即使用光敏剂杀死肿瘤细胞，缩小甚至消除局部肿瘤组织，维持胆道通畅。在治疗不可切除的胆管癌方面，光动力治疗应该作为EMBD的辅助手段[7]；②射频消融及纳米刀消融治疗。前者是通过电极发出高频射波从而使肿瘤组织凝固坏死，后者通过释放高压脉冲造成细胞永久性穿孔，致使细胞壁损伤；③支架联合胆道腔内放射治疗，分为短暂性腔内放疗和永久性腔内植入放疗。分别以192Ir 及125I 为代表，后者是目前应用较多的放射源，国内研究证实了其可行性及安全性[8]。

1.2 支架移位

在EMBD的患者中，发生移位率约5%～10%，包括近端或远端移位。近些年对于支架类型与支架移位是否存在相关性的争论焦点一直存在。全覆膜与裸金属支架在支架移位方面并无差异[4]。理论上，部分覆膜金属支架由于未覆膜部分可嵌入胆管壁，促进组织增生，从而防止支架移位。Kogure等认为全覆膜与部分覆膜金属支架在迁移率方面并无差异[9]。但其他研究显示全覆膜与部分覆膜金属支架相比，全覆膜金属支架移位的风险显著增加[10-11]，因此，针对支架类型与支架移位的关系，需要更大样本量进一步研究。对于支架移位，有研究示，直径为12 mm的全覆膜金属支架和直径为14 mm的裸金属支架可以有效降低支架的迁移率。由于支架向远端移位多因在十二指肠内暴露太多，损伤十二指肠而致消化道穿孔，因此在留置支架时，应该考虑其尾端长度。以往临床研究显示，氩离子治疗术，即将外移部分的胆道金属支架修剪至适当长度是临床上处理金属支架移位的有效措施，能有利于进一步的治疗。

另外，对于已经发生支架移位或闭塞的患者，在对胆道清理后再置入全覆膜金属支架或者超声内镜引导下胆道引流术(EUS-BD)结合跨壁金属支架置入术也是姑息治疗的一种选择[12]，即超声内镜进境并结合应用彩色多普勒确认穿刺部位于病变上方，再由导丝引导在十二指肠与胆总管间形成窦道，同时置入全覆膜金属支架。 因为通过该种途径金属支架不需要在越过狭窄位置再放置，由此，以防止肿瘤在金属支架内生长或过度生长而导致的支架功能障碍。

2 胆囊炎

内镜下胆道支架置入术后可能发生胆囊炎，发生率为3.5%～12.0%[13]。究其原因，任何导致胆汁流出受阻或者中断的机制都可能导致胆囊炎的发生。有报道称，金属支架置入后发生胆囊炎的危险因素如下：肿瘤侵犯胆囊管口[14-16]、肿瘤累及胆囊动脉[13]、高轴向力的金属支架[15]、全覆膜金属支架[17-18]、短长度金属支架(≤60 mm)[15, 19]、造影剂流入胆囊[16, 19]、胆总管成角(≤130°)和胆囊管的解剖异常[20]。而在Sogabe 等最新研究中，肿瘤累及胆囊管口是发生胆囊炎的唯一独立危险因素，其中金属支架力学性能中高轴向力及短长度支架并未被包括[13]。既往一项研究显示，全覆膜金属支架与裸金属支架在胆囊炎的发生率方面并无显著性差异[15]。因此，对于MBO患者在EMBD后发生胆囊炎的危险因素仍有争议，但是对于肿瘤累及胆囊管口、支架本身因素似乎有更多的研究证据给予支持。Takaoka等针对胆囊管阻塞而导致的胆囊炎的预防，给予了研究证实，即支架类型为部分覆膜金属支架(图1)，直径为10 mm，长度为6或7 cm。内镜操作者使用测量导丝，确定了胆囊管汇合处的位置，病变狭窄的长度，以及从十二指肠乳头到狭窄上部的距离。基于这些数据，对支架的覆膜部分进行了适当的调整，使覆盖部分分别距离十二指肠侧为0.5～4.5 cm、0.5～5.5 cm[21]。与其他金属支架相比优势在于，能够提供更低的轴向力，并且调整支架特性及胆道解剖结构，从而有效预防了胆囊炎的发生。但是，纳入研究患者的支架均在行鼻胆管引流7～10 d后置入。因此，不能排除既往胆道引流史是否影响最终研究结论。仍需要有大量的实验数据来完善并证实胆囊炎的危险因素，开发具有新性能的胆道支架应用于临床患者。如一项动物研究中提到，设计一种五角花瓣状金属支架(图2)，并带有五个平行于长轴的侧槽，能够使得造影剂较早排空，有效预防胆汁引流障碍和胆囊炎的发生[22]。对于已经发生胆囊炎的患者，可行经皮肝穿刺胆囊抽吸术或胆囊切除等给予干预。

图1 部分覆膜支架(支架直径10 mm，总长度6～7 cm，覆膜部分距十二指肠侧0.5～4.5 cm和0.5～5.5 cm)

图2 花瓣状自膨胀式金属支架 A：花型覆膜自膨胀金属支架，横断面展示五角形和五个花瓣。B：纵向图像，与长轴平行的五个侧槽

3 胰腺炎

在治疗MBO患者时，患者经皮置入自膨式金属支架后胰腺炎的发生率相对较低[23]。在对980例支架置入的患者进行单因素及多因素的评估表明，胆总管梗阻部位发生胰腺炎的风险比肝内胆管部高，胆总管支架置入(OR=2.096，95%CI：1.248～5.379，P=0.002)是发生胰腺炎的唯一独立危险因素[23]。因此，针对EMBD的患者行经皮经肝胆道引流或许更有利于病情的恢复。最新一项研究显示，高胰腺容积指数(胰腺容积指数≥24 mm)和高轴向的全覆膜金属支架是胰腺炎的独立危险因素[20]。但是一些研究中证实了金属支架类型即(部分或全部)覆膜支架和裸支架在胰腺炎发生率方面无统计学差异[17, 24]。以往研究报道，括约肌切开是术后胰腺炎的可能危险因素，同时Kato等[25]分析显示在无主胰管扩张的MBO患者行内镜下乳头括约肌切开术对胰腺炎的预防并无益处。对于可能有以上危险因素的患者，内镜医师最好考虑不同的胆道引流方式，选择合适的支架类型以及合适的支架置放策略，如EUS-BD结合跨壁金属支架置入术[12]，由于在引导下跨壁胆道引流时未操作乳头，因此可以预防相关的胰腺炎。

4 支架相关性胆管炎

支架相关性胆管炎是由于胆道支架阻塞或支架内细菌定植而引发的发热、黄疸等症状。在国内外报道的发生率为0.5%～55.8%，死亡率为5%～10%。闵寒等收集支架置入术后出现胆管炎症状40例与未发生胆管炎症状40例，行病例对照研究发现，梗阻部位即高位(肝管及以上)胆道梗阻(OR值为8.815，95%CI：1.575～50.009，P=0.013)是EMBD后发生胆管炎的独立危险因素[26]。 Everett等[27]研究显示，在对796例行EMBD的患者分析发现，其中91例出现胆管炎症状，通过单因素及多因素分析证明，肝门部狭窄(P=0.04)、MBO (P<0.000 1)及EMBD后总胆红素异常(P=0.000 5)发生胆管炎的比例增加。近期有关于探讨造影剂与IV型肝门部胆道梗阻发生胆管炎的研究，文章表明二氧化碳或空气胆道造影比传统造影剂更能降低胆管炎的发生率[28]。可能原因为气体易被胃肠道吸收，避免了造影剂引流不彻底而引发胆管炎。Shiomi等在对MBO患者行EMBD后发生急性胆管炎的处理策略中提到，根据患者的个体化病情，适当选择内镜下用塑料支架或鼻胆管进行引流，甚至需要增加或更换胆道支架来对胆管炎进行相应的治疗[29]。尤其是对于肝门部MBO患者，肝内胆管引流的胆汁量约≥30 mL，胆管炎的发生率明显降低[30]。对于预防性使用抗生素是否能降低胆管炎的发生率目前尚未达成一致的说法。

近年来，生物可降解支架可作为载体，携带如抗纤维化、抗增生缓释药物，防止由于组织的增生导致的支架再狭窄或闭塞。但是，其可降解性能适用于需要在有限时间内使用支架的情况，如EMBD后胆囊炎、胰腺炎治疗等。

5 胆道支架展望

虽然对于MBO行EMBD后发生的相关不良事件危险因素的预防有一定难度，但其背后的生物机制主要与支架内微生物形成生物膜及支架本身特性有着紧密的联系，因此，需要对生物膜形成的过程给予阻断以及研发新颖的支架来尽量降低不良事件的发生率。

覆膜金属支架的覆膜层为生物膜的形成提供基础，细菌粘附其表面并分泌大量的黏多糖进一步黏附其他细菌。生物膜逐渐扩大并融合，吸附胆道中游离成分使支架狭窄甚至闭塞。因此，针对这一问题，科学家们不断对各种抗菌剂的效能进行研究。将抗菌剂用于修饰胆道金属支架，以防止在其表面形成生物膜。当前的抗菌剂中纳米银最常用，由于银离子的抗菌性强，能够显著提高抗生素的抗菌活性。有文献研究证实，使用这种含银覆盖金属支架在MBO患者中能有效减少与污泥嵌塞相关的支架功能障碍[31]。同时，一项针对药物洗脱支架模型的研究，提出了生物可降解聚合物在一定时间内降解后，金属支架仍停留于胆道内并维持通畅的可行性。因此，很有必要制备生物可降解聚合物与一种抗菌剂或多种抗菌剂及属支架相结合的新型胆道支架。

3D打印是一种增材制造方法，最具有优势的材料是聚乳酸(PLA)，调节PLA和热塑性聚氨酯(TPU)的不同比例，在降解触发支架位移时增加支架膨胀力。一项动物研究所示，当调整二者比例为10%PLA+90%PTU 3D打印材料在用于不可手术的食道恶性肿瘤时，支架置入4个月后仍具有更强的机械性能，抗迁移能力最强。3D打印支架在冠状动脉介入治疗、气道阻塞、食道恶性肿瘤姑息治疗以及输尿管疾病等方面的应用相对成熟[32-33]。Boyer等验证了一种新型交联聚乙烯醇(XL-PVA) 3D打印支架在良性及MBO中的应用，即在支架内注入人胎盘间充质干细胞、胶原蛋白和胆管细胞[34]。因此，3D打印支架在MBO患者中有着广阔的应用前景。

6 小结

综上所述，MBO患者行EMBD后发生不良事件由诸多因素导致，在临床上对患者行诊治过程中，需要明确其高危因素，进行更好的预防及采取个体化的治疗措施。有必要探索新型支架，如生物可降解支架、3D打印支架、纳米材料支架，以及承载特异性抗肿瘤药物，选择最优的联合抗肿瘤治疗方案，以便扩大目前的治疗策略范围，延长支架通畅时间,减少患者支架置入后不良事件的发生，进一步延长患者生存期，改善患者的生活质量。