王林霞，倪美鑫，黄向华

酒精性肝病可引起肝脏代谢功能紊乱，长期持续损伤可发展成为肝炎、肝纤维化和肝硬化等疾病，是全球肝脏相关死亡的主要原因[1-2]。多烯磷脂酰胆碱是从大豆中提取的磷脂药物，是治疗酒精性肝病的一种常用药物[3]。丹参川芎嗪注射液为中药复方制剂，有活血化瘀、改善循环等作用。陈丰等[4]基于数据挖掘的中医药治疗酒精性肝病组方用药规律发现，活血化瘀是中医药治疗酒精性肝病首选治法，其中丹参是临床治疗酒精性肝病用药频率最高的中药。本课题组的长期临床实践中在多烯磷脂酰胆碱基础上联合丹参川芎嗪注射液治疗酒精性肝病患者获得明显疗效。酒精性肝病的致病因素为长期摄入过量的乙醇，但其发生和病情发展是多种因素相互作用所引起，如乙醇代谢紊乱、氧化应激以及肠道菌群失调等均在该病的发生发展中起到了重要作用[5-6]。本研究观察了丹参川芎嗪注射液联合多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝病的疗效，并探讨其对患者体内的肠道菌群的改善作用以及血清学指标的影响，为临床用药提供研究依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经我院医学伦理委员会批准，回顾性分析2019年1月至2020年5月接诊的酒精性肝病患者118例。根据治疗方法不同分为对照组和观察组，各59例。对照组中男34例，女25例；年龄43～68岁，平均年龄(61.93±9.09)岁；体质量指数(25.71±4.93)kg/m2；病程(6.41±0.99)年。观察组中男37例，女22例；年龄41～69岁，平均年龄(62.39±9.36)岁；体质量指数(25.94±5.27)kg/m2；病程(6.85±1.03)年。两组患者一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①符合酒精性肝病诊断标准；②年龄20～70岁；③近4周未给予酒精性肝病相关治疗者；④对丹参川芎嗪注射液联合多烯磷脂酰胆碱治疗方案知情，并签署《知情同意书》。排除标准：①合并病毒性肝炎、肝硬化等其他类型肝病；②合并严重心脑血管疾病；③对所用药物过敏者；④整个治疗过程依从性差者。

1.2 诊断标准

酒精性肝病诊断参照《酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[7]标准。①长期饮酒史(通常>5年)，折合乙醇量男性每天≥40 g，女性每天≥20 g，或者2周内大量饮酒史，折合乙醇量每天超过80 g；②临床症状为非特异性，或者右上腹胀痛、食欲不振、乏力、黄疸等，可伴神经精神症状、蜘蛛痣等症状；③血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、总胆红素(TBiL)、缺糖转铁蛋白(CDT)等增加，禁酒后上述指标可显著降低，常在4周内基本恢复正常；④肝脏影像学检查存在典型表现；⑤除外嗜肝病毒现症感染、自身免疫性肝病等。符合第①、②、③项+第⑤项或者第①、②、④项+第⑤项即可确诊为本病。

1.3 治疗方法

基础治疗：参见指南[8]行常规干预措施，如保肝、降酶等对症治疗，对凝血酶原时间-胆红素(Maddrey)评分>32分患者予泼尼松或泼尼松龙治疗，每天50 mg。对照组：给予多烯磷脂酰胆碱注射液(成都天台山制药有限公司，批准文号H20057684)，每次10 mL，每天1次，加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注。观察组：在对照组治疗基础上予丹参川芎嗪注射液(贵州拜特制药有限公司，规格为5 mL×5支/盒，批号为20151240)，每次10 mL，用5%葡萄注射液250 mL稀释静脉滴注，每天1次。两组疗程为8周。期间嘱患者戒酒、低脂高蛋白，并予营养支持及维生素、叶酸等补充。

1.4 观察指标

在治疗前后清晨抽取患者空腹时的静脉血约5 mL，以3 000 r/min离心10 min(离心半径为10 cm)，将血清分装并保存在-20 ℃待测。全自动生化检测仪测定AST、ALT、TBiL、GGT水平；酶联免疫吸附法测定血清脂肪酶(LP)、过氧化脂质(LPO)、一氧化氮合成酶(NOS)水平。留取患者自然排便新鲜粪便，保存在-4 ℃冰箱待检，用定量PCR测定肠道菌群，计算样本拷贝数。

1.5 疗效评定标准

参见《中药新药临床研究指导原则》[9]拟定疗效标准；治愈：症状完全消失，肝功能指标降低≥80%；显效：症状基本消失，肝功能指标降低超过50%但低于80%；无效：未达到以上治疗标准。总有效率=治愈率+显效率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组的肝功能比较

治疗后，两组肝功能指标AST、ALT、TBiL、GGT明显降低(P<0.01)，且观察组明显低于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 两组的肝功能比较

2.2 两组的疗效比较

观察组的总有效率(93.22%)较对照组(77.97%)显著升高(P<0.05)，见表2。

表2 两组的疗效比较 [n(%)]

2.3 两组血清LP、LPO、NOS水平比较

治疗后，两组血清LP、LPO、NOS水平明显降低(P<0.01)，且观察组明显低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 两组酒精性肝病患者血清LP、LPO、NOS水平比较

2.4 两组的肠道菌群比较

治疗后，两组双歧杆菌明显升高，大肠杆菌、肠球菌明显降低(P<0.01)，且观察组上述指标改善均明显优于对照组(P<0.01),见表4。

表4 两组的肠道菌群水平比较拷贝数/g)

3 讨论

酒精性肝病的病因为患者摄入过量乙醇，乙醇在肝细胞内引起的代谢紊乱以及产生的毒性产物，造成肝功能异常、肝细胞损伤，并在多种细胞炎性因子、氧化应激、免疫功能紊乱等影响下，促进该病的病情发展[10-11]。多烯磷脂酰胆碱的主要活性成分为多聚乙酰软磷脂，是构成细胞膜和亚细胞膜的重要成分，含有丰富的多价不饱和脂肪酸，进入患者体内后能结合肝细胞膜及细胞器膜，修复受损的肝细胞膜，并能抑制炎症反应，抑制肝细胞死亡，保护肝功能[12]。丹参川芎嗪注射液的主要成份为丹参、川芎，其中丹参的作用为祛瘀止痛、活血通经，川芎能够活血行气。研究证实[13-14]，丹参川芎嗪注射液的组份为丹参和盐酸川芎嗪对酒精性肝病患者的肝功能均有改善作用。文献报道丹参川芎嗪注射液能够改善肝脏微循环，有效促进肝脏再灌注，降低肝门脉高压[15]。治疗结果显示，丹参川芎嗪注射液联合多烯磷脂酰胆碱可有效改善酒精性肝病患者的肝功能，且疗效明显优于单用多烯磷脂酰胆碱。

酒精性肝病的发病机制除了与乙醇的直接毒性有关外，乙醇在代谢过程中产生的大量氧自由基所引起肝脏脂质过氧化，也是形成肝损伤的重要因素之一[16]。且长期酗酒会引起肝脏代谢综合征活性受到抑制，影响肝脏微循环，加重肝脏功能损害[17]。LP是内毒素的主要毒性成分的一种，其含量增加与酒精浓度升高使肠道通透性增高有关，其通过血液循环进入肝脏，导致局部慢性炎症，诱导肝细胞损伤甚至发生凋亡[18]。酒精性肝病患者体内的自由基大量产生，引起线粒体内发生脂质过氧化反应，破坏不饱和脂肪酸，继发性导致LPO释放，对肝细胞的结构和功能产生损伤作用[18]。酒精的摄入也能够激活诱导型NOS，使其大量合成分泌，NOS通过催化左旋精氨酸产生大量NO自由基，极易与O2作用产生有明显细胞毒性的活性物质，对肝细胞产生不可逆损伤[18]。治疗结果显示，治疗后观察组血清LP、LPO、NOS水平显著低于对照组。吕雪幼等[19]研究显示多烯磷脂酰胆碱通过抑制细胞色素P450合成，增强超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的抗氧化酶活性，能有效清除体内的氧自由基，抑制氧化应激，从而缓解肝细胞的脂质过氧化损伤。丹参川芎嗪注射液也是一种能够明显减轻机体氧化应激反应的复方制剂[20]。结合本研究结果提示对酒精性肝病患者丹参川芎嗪注射液联合多烯磷脂酰胆碱在改善脂质过氧化损伤方面可能起到协同作用，从而在治疗上较单用多烯磷脂酰胆碱发挥了更好的疗效。

酒精在肝脏代谢过程中诱发氧化应激反应，损伤肝细胞，也对肠黏膜产生了刺激效应，结果是肠道微生态平衡遭到破坏[18,21-22]。治疗结果显示，治疗后观察组患者的双歧杆菌明显高于对照组，大肠杆菌、肠球菌显著低于对照组。研究显示[23-24]，多烯磷脂酰胆碱能纠正酒精性肝病患者的肠道菌群失调，有助于有益菌繁殖，促进肝功能恢复。丹参川芎嗪注射液有效成分丹参、川芎嗪均有促进益生菌繁殖并抑制病原菌的作用，以改善肠道微生态[25-26]。结合本研究结果表明，对酒精性肝病患者丹参川芎嗪注射液联合多烯磷脂酰胆碱在改善肠道菌群方面可能发挥了协同作用。

综上所述，丹参川芎嗪注射液联合多烯磷脂酰胆碱能够改善酒精性肝病患者的肝功能，提高临床疗效，可能与其改善肠道菌群及下调血清LP、LPO、NOS水平有关。