李梅，宋娟荣，翟鹏涛，穆旭东，姚乐

目前，经动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)被公认为是肝癌非手术治疗的最常用方法之一[1-6]，TACE治疗包括cTACE和DEB-TACE，术后最常见不良反应是栓塞后综合征[7-10]，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等，其发生率为60%～80%，其主要与栓塞本身引起局部组织缺血、坏死或者化疗药物诱发炎症反应而致。此外，还可能出现局部出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5～7 d，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复，但化疗相关性恶心呕吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低其生活质量和治疗依从性，严重时导致治疗中断、延迟和终止，影响治疗效果[11-12]，为最大程度的减少TACE治疗后的不良反应，提高患者的生活质量，我们回顾性的研究沙利度胺联合帕洛诺司琼和地塞米松在预防肝动脉化疗栓塞中恶心、呕吐的临床疗效及其对生活质量的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本研究获陕西省肿瘤医院伦理委员会批准，回顾性分析2018年10月至2019年10月陕西省肿瘤医院符合我国2017版《原发性肝癌诊疗规范》[13]的患者资料。纳入标准：①首次行TACE治疗的中晚期原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)[14]患者；②术前病理学诊断为肝细胞肝癌；③Child-Pugh A或B级；④BCLC B或C期；⑤ECOG评分≤2分；⑥术前应用沙利度胺帕+洛诺司琼+地塞米松注射液，或者帕洛诺司琼+地塞米松注射液预防性止吐；⑦患者病例资料及随访资料的完整；⑧术前告知患者及家属治疗方案并签署知情同意书。排除标准：①无药物过敏史；②入组前24 h内恶心或呕吐。按照所用预防性止吐药物的不同，分为A组(沙利度胺帕+洛诺司琼+地塞米松注射液)和B组(帕洛诺司琼+地塞米松注射液)，各50例。两组患者基线特征比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较 [n(%)]

1.2 治疗方法

两组患者TACE前30 min静脉推入地塞米松磷酸钠注射液10 mg(广州白云山天心制药股份有限公司，5 mg/支)和帕洛诺司琼0.25 g[齐鲁(海南)制药有限公司，0.25 mg/支]。采用Seldinger法导入5 F-RH导管，至腹腔干，常规腹腔干造影明确血管解剖和肿瘤位置、大小、数目及血供情况，并观察有无门静脉癌栓及肝动-静脉瘘形成。然后超选(必要时更换微导管超选)至肿瘤供血动脉，将注射用奥沙利铂(江苏奥赛康药业股份有限公司，50 mg/支)85 mg/m2配制成5%葡萄糖200 mL注射液缓慢(20 min以上)推入。根据术中造影情况来确定罂粟乙碘油注射液(江苏恒瑞公司，10 mL/支)用量及载药微球规格(江苏恒瑞公司，100～300 μm、300～500 μm、500～700 μm，1 g栓塞微球：7 mL生理盐水溶液)。传统TACE(cTACE)：将表柔比星50 mg(山东新时代药业有限公司，10 mg/支)与适量罂粟乙碘油充分混合乳化后(罂粟乙碘油最大不超过20 mL)，透视下缓慢的推入肿瘤供血动脉，直至再次造影复查靶血管血流中断或肿瘤染色消失。载药微球(DEB-TACE)：将50 mg表柔比星，严格按照载药微球载药的步骤及浓度，制备成表柔比星药物栓塞微球混悬液，术中用1 mL注射器抽取载药微球表柔比星和对比剂混悬液，采用脉冲式注射方式，透视下将适量载药微球混悬液推入参与肿瘤供血动脉(注射速度1～2 mL/min)，直至再次造影复查靶血管血流中断或肿瘤染色消失。若两组栓塞后仍可见肿瘤供血血管，均选取适量PVA颗粒(300～500 μm或500～700 μm)进行栓塞，直至再次造影复查靶血管血流中断或肿瘤染色消失。TACE术后常规给予水化、保肝、保护胃黏膜、通便、营养支持等对症治疗。A组：沙利度胺(常州制药厂有限公司，25 mg/片)100 mg po d1-5 qn，地塞米松注射液10 mg iv d2、3；B组：地塞米松注射液10mg iv d2、3。

1.3 观察指标

1.3.1 恶心呕吐 记录两组患者治疗后24 h内(急性)及第2～5天(迟发性)恶心呕吐的发生情况，按照NCI-CTC AEV4.0标准[15]判定止吐效果：0级，完全缓解(CR)，无恶心呕吐；Ⅰ级，部分缓解(PR)，轻度食欲减退，但不影响进食量及日常生活，呕吐1～2次/d；Ⅱ级，轻度缓解(MR)，进食量减少，呕吐3～5次/d；Ⅲ级，无效(F)，严重食纳减退，需补液、管饲等支持治疗呕吐≥6次/d。完全控制率=CR/n×100%。

1.3.2 生活质量 TACE术前1 d和TACE术后第5天，采用欧洲癌症质量研究组织EORTC QLQ-C30(V3.0)调查问卷表[16]评估两组患者的生活质量。功能领域和总体健康状况领域得分越高说明功能状况和生命质量越好，症状领域得分越高说明生活质量越差。

1.3.3 不良反应 记录患者不良反应发生情况，包括发热、疼痛、便秘、呃逆、腹胀等。TACE术后第4天行血常规、肝肾功及凝血功能检查，评估患者骨髓抑制、肝功能Child-Pugh分级。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 两组止吐效果比较

TACE术后0～24 h，A组和B组完全控制率分别为72%和70%，两组差异无统计学意义(P>0.05)；术后25～120 h A组恶心呕吐完全控制率为68%，显著高于B组的48%，差异有统计学意义(P<0.05)；TACE术后0～120 h A组0～120 h恶心呕吐完全控制率为64%，显著高于B组的44%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组TACE治疗后恶心呕吐完全控制率比较 [n(%)]

2.2 两组生活质量比较

TACE术前1 d，两组EORTC QLQ-C30(V3.0)量表15个维度的标准化得分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。TACE术后第5天，两组EORTC QLQ-C30(V3.0)量表5个功能领域(躯体、认知、情绪、角色和社会功能)和症状领域中的疲倦、疼痛、气促、便秘、腹泻、经济困难标准化得分，比较差异均无统计学意义(P>0.05)；A组总体健康状况领域和恶心呕吐、疼痛、失眠、食欲减退领域均优于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组EORTC QLQ-C30(V3.0)量表标准化得分比较 [M(Q1,Q3)，分]

2.3 不良反应

TACE术后1～5 d，A组和B组发热发生率分别为14.0%、12.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。TACE治疗后第4天，两组发热、骨髓抑制Ⅱ、Ⅲ级及肝功能Child-pugh C级(≥10分)发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。两组发热患者体温均未超过38.5 ℃，在7 d内体温均可降至正常。两组患者均未见周围神经病变、过度镇静、失眠、血栓、低血压、头痛、口干、皮疹，也未见4度骨髓抑制、肝肾功能衰竭、肝脓肿、胆汁瘤、胆道损伤等严重并发症。

表4 两组不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

PLC是全世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤。根据GLOBOCAN 2018公布的新数据，全球肝癌的年新发病例数达到84.1万人，居于恶性肿瘤第6位，死亡78.2万人，居于恶性肿瘤的第2位[17]。原发性肝癌在我国尤其高发，是第4位的常见恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因[18]。

目前手术切除是早期肝癌的首选治疗手段，但因其发病隐匿，临床诊断时多为中晚期，已失去外科切除的最佳机会。近年随着TACE治疗中导管技术及栓塞剂的不断改革，TACE的疗效也在不断提高。TACE治疗肝癌通过肝动脉将各种栓塞剂注入其中，阻断肿瘤细胞血液供应，导致其缺血坏死，最终达到抑制肿瘤细胞增殖和杀死肿瘤细胞的目的[19]。TACE治疗常用化疗药物有蒽环类、铂类等，虽然在治疗时常规给予患者水化、保肝、预防止吐、解热、镇痛、营养支持等对症治疗，但栓塞后综合征的发生率仍为60%～80%[7-8]，严重的影响到患者的生活质量，另外奥沙利铂和表柔比星均被定义为有中度致吐性风险的药物，呕吐发生率为30%～90%[20]，这些一直是困扰肿瘤科医生及患者的难题，因此，寻找疗效更佳、经济实惠、更易推广的药物迫在眉睫。

沙利度胺最初上市用于妊娠期恶心和呕吐，但在20世纪50年代后期，由于其致畸作用，在欧洲被停用。近年来研究发现，沙利度胺在免疫调节、抑制炎症、抑制血管生成上效果显著而再次引起人们的重视[21]。一项动物实验研究显示，沙利度胺能够降低大鼠模型的髓质和胃组织中P物质的水平，并且能够减弱顺铂诱导的延迟呕吐[22]。Han Z等[23]发现沙利度胺能有效地控制化疗所致延迟性呕吐；此外，在既往的姑息治疗研究表明，沙利度胺可以改善癌症患者的食欲和生活质量[24-25],并且具有镇静，抗焦虑抗抑郁[26]，促进睡眠[27]。目前沙利度胺用于高致吐化疗药所致延迟性呕吐，并获中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防指南2019版[20]推荐。在不良反应方面，沙利度胺除了致畸外，其他不良反应经过停药或对症处理，基本是可控的，如嗜睡、周围神经炎、静脉和动脉血栓、低血压、严重皮肤反应、中心粒细胞减少、心动过缓等。帕洛诺司琼作为第二代5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，因其较长的半衰期(40 h)，而且可以阻断部分NK-1受体通路，已经广泛用于预防和治疗化疗后急性和延迟性恶心呕吐，且不良反应发生率较低，患者耐受性较好[28]，预防恶心呕吐的作用优于其它5-HT3受体拮抗剂。我国CSCO对中度致吐药物的止吐治疗仍推荐为5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松[20]。地塞米松是一种人工合成的长效糖皮质激素，半衰期达36～54 h，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用、影响造血系统、中枢兴奋作用，被广泛用于预防急性及延迟性CINV。地塞米松的不良反应包括消化道溃疡、糖尿病、精神症状、严重骨质疏松症、加重感染等[29]，因此，使用时需权衡利弊，避免造成严重的不良反应。

本文回顾性分析沙利度胺联合帕洛诺司琼和地塞米松方案应用于TACE治疗中，观察其对TACE引起的恶心呕吐等相关不良反应的疗效及对生活质量的影响。研究发现，A组(沙利度胺联合帕洛诺司琼和地塞米松)和B组(帕洛诺司琼和地塞米松)的结果显示在延迟期和全程的恶心、呕吐完全控制率方面，A组均优于B组(P<0.05)。通过EORTC QLQ-C30问卷调查发现，A组在恶心呕吐、疼痛、失眠、食欲减退领域控制较好，A组在总体健康状况领域的评分较高，两组比较差异也有统计学意义(P<0.05)，这可能和症状领域的更好控制有关。提示沙利度胺可以有效降低患者CINV的发生，对于延迟性CINV疗效更好，一定程度上避免了TACE治疗后营养不良和电解质紊乱等情况的发生，提高治疗期间的生活质量，与国内外一些有关研究结果相近[30-32]。

由于治疗过程中使用地塞米松等糖皮质激素用于止吐、减少炎症反应，可能引起机体兴奋感，从而导致睡眠障碍, 利用沙利度胺嗜睡的不良反应，调整用药为夜间一次给药可较好的调整此副作用对生活的影响。TACE术后我们还常规给予水化、保肝、保护胃黏膜、通便、营养支持等对症治疗，两组均有患者发热，但体温未超过38.5 ℃在7 d内体温均降至正常，两组相比差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者均发发生嗜睡、便秘、呃逆、严重的血液学毒性及肝肾功能衰竭、肝脓肿、胆汁瘤、胆道损伤等严重并发症。提示沙利度胺联合帕洛诺司琼和地塞米松方案在原发性肝癌的TACE治疗中是安全可行的，可以有效的预防和减少肝动脉栓塞后综合征的并发症，改善患者恶心呕吐、食欲减退等症状，从而提高患者的生活质量。

总之，原发性肝癌的非手术治疗以TACE治疗为基础，栓塞后综合征是最常见的副作用，预防性沙利度胺联合帕洛诺司琼和地塞米松可显著改善TACE患者延迟期和全程的恶心呕吐，并提高患者的生活质量，是有效的辅助治疗手段之一。