周 馨，刘 青，张 英，吕灵艳，万冬桂

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一[1]，其中激素受体依赖型占60%以上，故内分泌治疗有着举足轻重的地位[2]。内分泌治疗主要通过降低体内雌激素水平或阻碍雌激素在体内发挥作用而达到抑制肿瘤生长的目的。但雌激素具有促进对钙的吸收、促进成骨细胞、抑制破骨细胞的作用，故长期应用内分泌药物治疗，可加快骨质丢失，骨量减少，产生全身骨骼酸麻无力、关节钝痛等症状，甚至发生骨质疏松与脆性骨折等不良事件，不仅影响患者生活质量，导致依从性下降，同时治疗及护理产生的费用也大大增加了患者的经济负担[3]。西医学对乳腺癌内分泌治疗相关骨丢失的治疗主要使用维生素D、钙剂、双磷酸盐、降钙素等药物，但仍存在骨相关症状改善不明显，以及出现皮疹、骨硬化、恶心呕吐等不良反应[4-5]。中医药治疗虽具有疗效显著、安全性好等优势，但处方用药比较个体化，不易推广应用。本研究旨在通过检索中医药防治乳腺癌内分泌治疗相关骨丢失的相关研究，对所用中药进行频数、性味、归经统计，并通过聚类及关联分析，探索其用药规律，以指导临床。

1 资料与方法

1.1 数据库及检索策略 检索中国知网、万方数据库及维普数据库，检索主题词包括：“内分泌治疗、芳香化酶抑制剂、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬、卵巢功能抑制剂”、“骨丢失、骨密度、骨量减少、骨质疏松”、“乳腺癌、乳腺恶性肿瘤”、“中药、中医药、中药复方”等，由双人手工检索及查阅相关文献，保证检索查阅的准确与全面性，检索时间为各大数据库建库至2020年9月。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：中医药防治乳腺癌内分泌治疗相关骨丢失的临床研究；中药方剂具备明确的药物组成，写明药物具体的使用方法，并具有明确疗效优势，治疗前后（或与对照组）比较，差异有统计学意义。排除标准：个案报道、综述、机制研究、无关或重复的研究。

1.3 中药名称规范 依据《中华人民共和国药典》[6]及《中药学》[7]对所涉及的中药进行名称规范，如牡蛎、煅牡蛎统称为牡蛎；煅龙骨、龙骨统称为龙骨；甘草、生甘草、炙甘草统称为甘草；烫狗脊及丹皮分别规范为狗脊和牡丹皮等。未收录入2015版《中华人民共和国药典》的中药五指毛桃、香茶菜、石见穿、透骨草、牛大力、败酱草，不予录入。

1.4 统计学方法 使用Excel 2016软件对中药的性味、归经、功效等进行频数及频率的统计。高频中药的关联规则分析运用R语言3.6.0“arules”包的Apriori计算法[8]。使用SPSS 20.0软件对高频中药进行聚类分析，探索用药规律，挖掘常用中药组合。

2 结 果

2.1 文献概况 共检索到相关文献1 182篇，符合纳入、排除标准的文献共50篇。50项研究共观察了3 506例正在进行内分泌治疗的乳腺癌患者，各项研究观察的病例数在24～183例之间，平均病例数为70例。在观察的3 506例患者中有61例使用戈舍瑞林，368例服用阿那曲唑，989例服用来曲唑，325例服用依西美坦，280例服用他莫昔芬，其余患者所使用的内分泌药物无具体阐述。50项研究中平均治疗或观察时间为9个月。

2.2 中药使用情况 50篇文献中包含中药方剂50首，其中包含六味地黄丸[9]、青蛾丸[10]、加味左归丸[11]及加味右归丸[12]经典成方4首，其余46首均为研究者自拟方剂。46首方剂中应用药物共100味，使用频数共计524次。有17味中药的使用频率＞20%，使用频数前10位的中药见表1。使用频数最高的中药为补骨脂，出现在了22首方剂中，使用频率达到了44.00%（22/50），其次为淫羊藿，21首方剂中均有应用，使用频率42.00%（21/50）。

表1 高频药物统计表

2.3 中药功效 在使用的100味中药中，补虚类药物出现频数最多，共计277次，频率达52.86%（277/524），共有中药29味，其次为以骨碎补、怀牛膝为代表的活血化瘀类药物，频数共计72次，使用频率达13.74%（72/524）。（见表2）

表2 中药功效统计表（前7 类）

2.4 中药性味 药性频数统计中，总药性频数为524，其中温性药最多，频数达171，频率为32.63%（171/524）。药味频数统计中，总药味频数为871，出现频数最高的是甘味，频率达38.69%（337/871），其次为苦味，频数为199，频率达22.85%（199/871）。（见表3～4）

表3 中药药性统计表

表4 中药药味统计表

2.5 中药归经 100味中药，涉及归经1 273次，其中足少阴肾经频数最高，为355，频率为27.89%（355/1 273）；足厥阴肝经次之，频数为340，频率为26.71%（340/1 273）。频率>10%的归经见表5。

表5 中药归经统计表

2.6 高频中药关联分析 对表1统计出的高频中药，运用R语言3.6.0 arules包的Apriori法进行关联规则的运算分析，关联分析旨在探索事物发生之间的关联性。关联规则中重要的3个参数：支持度意指分析出的某项关联规则在总体中发生的概率，反映规则出现的频繁程度；置信度则表示两药的关联强度，即A药出现时，B药也同时出现的概率；提升度>1时说明两个药物之间有正关联，两药的出现相互促进。将支持度与置信度最小阈值分别设置为0.1及0.8时，结果共产生100个规则，支持度排序为前10者见表6。

表6 高频中药之间的关联情况表

2.7 高频中药聚类分析 对表1总结出的17味高频中药进行聚类分析，主要被聚为3类：第一类（C1）：山茱萸、熟地黄、茯苓、山药；第二类（C2）：桑寄生、续断、菟丝子、怀牛膝、枸杞子、黄芪、甘草、白术；第三类（C3）：杜仲、当归、骨碎补、补骨脂、淫羊藿。（见图1）

图1 高频中药聚类分析树状图

3 讨 论

中医学认为内分泌治疗相关骨丢失属于文献记载的“骨萎、骨枯、骨痹、骨极”等范畴。《素问·痿论篇》描述：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”《黄帝内经》云：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹。”《神巧万全方·大极总论》谈到“骨极之状，腰背酸削，齿痛，手足烦疼，不欲行动”。

本研究对药物功效进行统计发现，补虚药占据了“半壁江山”，其次是活血化瘀类药物，提示乳腺癌内分泌治疗后骨丢失患者具有“多虚、多瘀”的特点。肝脾肾三脏不足，易导致骨髓失养，骨萎而不用。蒋沈君等[13]通过临床观察发现内分泌治疗后骨质疏松的患者多有肝肾不足的特点，故予自拟的疏肝补肾方进行治疗，有效率达到50%。脾为后天气血生化之源，脾虚则气血不足，骨失气血滋养而骨萎不用[14]。此外，乳腺癌患者多性情急躁易怒，郁怒伤肝，肝失疏泄致气行不畅，气不行则血停，血瘀于体内日久可使经络痞塞不通，不通则痛。故医家多用活血化瘀类药物，如骨碎补、怀牛膝活血逐瘀兼补益肝肾，鸡血藤、丹参活血舒筋，去瘀生新，使筋脉流利通畅，通则不痛，可有效缓解内分泌治疗相关骨节疼痛的症状。

本研究通过中药频数分析发现，补骨脂和淫羊藿是使用频数最多的两味药。补骨脂具有温肾助阳之效，主治肾阳衰虚，风冷侵袭之腰膝冷痛。《开宝本草》中记载：“主五劳七伤，风虚冷，骨髓伤败。”现代药理研究也发现补骨脂不仅具有较强的抗肿瘤活性，对乳腺癌细胞株MCF-7均具有抑制作用，还可以通过增加成骨细胞的活性与数量使骨形成大于骨破坏，提高骨质疏松小鼠的骨密度及骨钙含量[15-16]。淫羊藿具有补肾阳、强筋骨之效，《本草备要》曰：“淫羊藿……补命门，益精气，坚筋骨”，可入肝肾而强筋骨，治疗素体肾阳不足或久病累及肝肾而筋骨不健者。

对药物的性味及归经统计发现，医家们所用药物以温性、甘味、归于肝肾经为主。温性药物可温经通脉，甘味药具有补益和中、调和药性之功，具有补而不腻、补而不滞的特点。《黄帝内经》指出“足厥阴肝经上膈，布胸胁绕乳头而行……足少阴肾经，上贯肝膈，而与乳联”，故肝肾二经与乳腺癌关系密切，这类药物主要作用于肝肾二脏，通过补益肝肾，达强筋壮骨之功。

关联规则运算后发现，具有关联性的药物以补益肝肾、健脾和胃药物为主，支持度前2名的药组为山药、熟地黄、山茱萸；茯苓、山药、山茱萸及当归、杜仲并列第二。山药、熟地黄、山茱萸与茯苓、山药、山茱萸这两组药对均是在滋补肝肾的基础上配合健脾益气，以后天之本养先天之本，达到补而不腻之效。而对于杜仲与当归来说，前者补益肝肾，后者补血活血，两药配伍体现了补肾活血的治法，庞江娜[17]、孟昭明[18]、张珂炜等[19]用补肾活血法治疗骨质疏松均在临床上取得了较好的疗效。系统聚类分析后发现3个聚类方。C1可看出是六味地黄丸的相似方，可治疗因肾阴不足、精亏髓少、骨失所养而致腰膝酸软无力等症。方中重用熟地黄、山茱萸补肾益精填髓，并用山药健脾补虚固肾、茯苓健脾利水渗湿，四药配伍，三阴并补，补泻配合，共达滋肾填髓之效。C2中桑寄生、续断、怀牛膝补肝肾、强筋骨；枸杞子、菟丝子益精养血，阴阳并补；配合白术、黄芪补脾益气，甘草健脾和中调和诸药，八药合用精气双补，阴阳并调，共达强筋壮骨之效。C3中补骨脂、杜仲、淫羊藿三药温补肾阳、益肾壮骨；配伍当归、骨碎补活血止痛；五药相合，大补元阳、活血通经、强骨止痛，可治疗肾阳虚兼瘀证的乳腺癌内分泌治疗相关骨丢失的患者。

综上所述，笔者通过关联规则与聚类分析探索挖掘中医药防治乳腺癌内分泌治疗相关骨丢失的用药规律，为临床用药提供了新思路。虽然中医药在治疗此类疾病上有着较为显著的疗效，但该领域研究较少，本文所纳入研究也存在样本量小、证据级别较低等诸多不足，期待未来能开展更大规模的研究，得到高级别循证医学的证据，更好地指导临床应用。