李雁铭，赵志刚

（1.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070； 2.首都医科大学药学院，北京 100069）

靶向治疗通过相应靶点选择性干预肿瘤细胞的过度增殖、浸润和转移，具有疗效高、副作用小的特点，人们可基于肿瘤的分子学特征进行药物靶向治疗。自20世纪90年代首个单克隆抗体利妥昔单抗入市以来，美国食品药物管理局（FDA）已批准上市了超过100种分子靶向药物。近年来，随着国家鼓励抗肿瘤药物进口政策的推进及多个本土创新靶向药物的上市，靶向药物在我国获批数量迅速增长。为此，中国和美国上市的肿瘤靶向药物的分类、作用靶点、特点、临床应用、纳入国家医保目录的药物等方面进行综述，并比较其在中美两国的上市情况和适应证差异，为临床治疗方案的选择提供参考。

1 药物分类、作用靶点与特点

1.1 分类与作用靶点

肿瘤靶向药物只对肿瘤细胞起作用，其作用机制是以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点阻止肿瘤细胞生长和转移。根据药物的作用靶点和性质，可将靶向药物分为单克隆抗体和小分子抑制剂。

单克隆抗体药物能特异性识别肿瘤相关抗原，介导抗体和补体依赖的细胞毒性作用，杀死肿瘤细胞[1]，游离于血液中的生长因子或细胞外受体酪氨酸激酶通常是单克隆抗体的靶点。常见靶点有B淋巴细胞抗原CD20、人表皮生长因子受体2（HER2）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）等，代表药物有利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗等。

小分子靶向药物是以细胞信号转导通路中关键激酶为靶点的药物，主要分为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂[2]。常见小分子抑制剂靶点有EGFR、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、BCR-ABL融合基因、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、迅速加速纤维肉瘤（RAF）、丝裂素活化蛋白激酶（MEK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等，代表药有吉非替尼、索拉非尼、伊马替尼、曲美替尼、依维莫司等。

1.2 特点

肿瘤靶向药物以靶点为给药指征，不同基因型的患者使用相同靶向药物的疗效大不相同。如曲妥珠单抗只适用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者，吉非替尼只适用于EGFR基因敏感突变的患者。对于有明确靶点的药物，须经过靶点检测方可使用。

肿瘤靶向药物的给药剂型根据药物性质通常分为注射剂和口服制剂。单克隆抗体能识别细胞外靶点，则以注射剂为主；小分子抑制剂的相对分子质量较小，临床常以口服给药。

多数肿瘤靶向药物使用一段时间后会出现耐药，其发生机制非常复杂。小分子TKI的耐药机制是通过导致EGFR突变，降低药物结合亲和力，进而降低疗效。1项IRIS研究中，经过5年的随访，大约17%的慢性髓系白血病患者对伊马替尼产生了抗药性[3]。第1代小分子TKI耐药后，可换成第2代或第3代治疗。

2 临床应用

2.1 白血病

白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，根据肿瘤病程及分化程度可分为急性和慢性，根据肿瘤细胞类型可分为淋巴细胞或髓细胞型等[4]。目前以伊马替尼为代表的TKI已取代造血干细胞移植，成为慢性髓性白血病（CML）患者的首选一线方案[5]。TKI主要通过抑制BCR-ABL融合蛋白发挥抗白血病作用。目前，伊马替尼、尼洛替尼及我国自主研发的氟马替尼均获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于慢性期患者的一线治疗；博舒替尼和普纳替尼为未在我国上市但FDA批准用于治疗CML的药物。JIANG等[6]进行的最新临床试验结果显示，第3代TKI在耐药患者中活性显著。对于无del（17p）/TP53基因突变的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，一线治疗方案推荐利妥昔单抗联合化学治疗（简称化疗）；对于有以上基因突变的一线治疗建议使用伊布替尼[7]。此外，急性髓系白血病的靶向治疗已进入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，亟待有更多肿瘤靶向药物在我国上市。

2.2 淋巴瘤

淋巴瘤是源于淋巴系统的恶性肿瘤，可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。化疗和放射治疗（简称放疗）是淋巴瘤最主要的治疗方案[8]。国内上市的淋巴瘤靶向药物有硼替佐米、来那度胺、伊布替尼、纳武单抗、西罗莫司、帕博利珠单抗和利妥昔单抗。目前，靶向药物一般与化疗药物联合治疗复发/难治性淋巴瘤。程序性死亡受体1（PD-1）抗体单药及联合治疗在复发/难治性霍奇金淋巴瘤中显示出良好的耐受性和治疗效果。1项来那度胺联合利妥昔单抗治疗滤过性淋巴瘤的Ⅲ期临床试验结果提示，单用靶向疗法疗效较好[9]。此外，新型靶向药物如西达本胺[10]和罗米地辛[11]等均显示一定疗效。

2.3 乳腺癌

乳腺癌为女性常见癌症，靶向疗法是治疗乳腺癌的常见手段。目前，针对乳腺癌的治疗靶点主要包括HER2，VEGF，EGFR，PARP，mTOR等[12-13]。20%～30%的乳腺癌患者HER2过表达。抗HER2靶向药物主要包括单克隆抗体（如曲妥珠单抗）、小分子TKI（如拉帕替尼）和单抗与化疗药物的偶联体。曲妥珠单抗是首个获批的乳腺癌靶向药物，在辅助治疗及转移性治疗方面占主导地位。2019年底，FDA批准抗体偶联体Enhertu用于接受过2种及其以上抗HER2疗法的转移性乳腺癌。2020年1月，偶联体恩美曲妥珠单抗在国内获批用于接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌。此外，依维莫司通过抑制mTOR，逆转内分泌治疗耐药，联合依西美坦治疗激素受体阳性且HER2阴性的晚期乳腺癌疗效良好[14]，已被FDA批准上市。

2.4 前列腺癌

前列腺癌为发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，好发于60岁以上男性群体。前列腺癌的非手术疗法包括内分泌疗法、放疗、化疗、靶向和免疫疗法。靶向疗法常用于治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[15]。我国最早获批治疗前列腺癌的靶向药物为阿比特龙，通过靶向细胞色素（CYP）P450 C17抑制睾丸、肾上腺、前列腺癌组织中雄激素的合成，进而抑制癌细胞增殖。最近的1项临床Ⅲ期试验PROfound结果显示，PARP抑制剂奥拉帕利用于同源重组修复基因突变的CRPC时，较新型内分泌疗法疗效更好[16]。此外，FDA批准舒单抗用于治疗前列腺癌内分泌导致的骨量流失。

2.5 肺癌

肺癌是下呼吸系统表皮细胞产生的恶性肿瘤，按细胞形态可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）[17]。靶向治疗多用于NSCLC，分子靶点主要包括EGFR，ALK，ROS1等[18]，常用靶向药物包括吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、纳武利尤单抗、阿法替尼、帕博利珠单抗等。第1代TKI用于EGFR敏感的NSCLC，出现耐药后可使用奥希替尼或阿来替尼等第3代TKI替换。帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。KRAS抑制剂AMG 510治疗NSCLC的Ⅰ期临床试验显示，34例患者的疾病控制率高达96%，总体反应率高达48%[19]。2020年2月，国内上市了第1个用于小细胞肺癌的靶向药物阿替利珠单抗，联合化疗用于一线治疗。

2.6 肾癌

肾细胞癌为起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，又称肾癌，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。其中，肾透明细胞癌占肾癌发病率的60%～85%[20]。截至2019年底，FDA已先后批准12种靶向药物用于晚期肾癌，分别为厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、培唑替尼、西罗莫司、依维莫司、贝伐珠单抗、阿昔替尼、卡博替尼、仑伐替尼、纳武单抗、Aldesleukin。主要治疗靶点为VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子α（TGF-α）。国内首先考虑TKI用于不能手术的晚期肾癌[21]。此外，FDA还批准帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾透明细胞癌的一线治疗。

2.7 胃癌

胃癌的初期症状较轻微，故不少胃癌患者确诊时已为中晚期。目前获批用于晚期胃癌靶向治疗的药物有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗和阿帕替尼[22]。曲妥珠单抗联合化疗为HER2阳性胃癌患者的一线疗法，雷莫芦单抗和帕博利珠单抗被FDA批准用于晚期胃癌的二线治疗，阿帕替尼和纳武利尤单抗在我国主要用于胃癌的三线姑息治疗[23]。

2.8 结直肠癌

大多数结直肠癌开始时只表现为结肠壁上的微小、良性增生，若息肉未得到及时治疗，可转变成癌。晚期结直肠癌患者可通过靶向药物辅助治疗，以延长生存时间[24]。可实现治疗的靶点有VEGF，VEGFR，EGFR，PD-1，BRAF等[25-26]。截至2020年4月，国内外已获批的靶向药物有西妥昔单抗、帕尼单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、阿柏西普、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、纳武利尤单抗、康奈非尼、伊匹单抗等。FUKUOKA等[27]研究显示，33%的结直肠癌患者取得了客观缓解。因此，瑞戈非尼联合PD-1单抗的治疗方案受到了广泛关注，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期临床试验亦随之启动。

2.9 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤为骨髓浆细胞恶性增殖性疾病，可破坏骨骼和肾脏及机体的造血功能[28]。活动性骨髓瘤的首选治疗方案为药物联合治疗，一线治疗靶向药物为硼替佐米和来那度胺[29]。有研究显示，埃罗妥珠单抗、来那度胺和地塞米松联合治疗能提高患者的反应性和延长其无病生存期[30]。

3 纳入国家医保目录的肿瘤靶向药物

近年来，越来越多的靶向药物经过谈判降价，按乙类支付进入我国医保。截至2020年底，共有47种肿瘤靶向药物纳入国家医保（见表1），较2017年多了28种。其中，2020年较2019年新增肿瘤靶向药物10种，分别为伊尼妥单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、卡瑞丽珠单抗、氟马替尼、阿美替尼、泽布替尼、达拉非尼、曲美替尼、仑伐替尼。

表1 进入我国医保目录的47种肿瘤靶向药物（截至2020年底）Tab.1 The 47 anti-tumor-targeted drugs listed in China′s NRDL（as of 2020）

4 中美两国抗肿瘤靶向药物上市情况及适应证比较

截至2020年底，FDA获批上市的靶向药物超过100种（见表2）。其中，只有27种属单克隆抗体，其余均为小分子靶向药物；我国NMPA共批准了49种肿瘤靶向药物，较2017年底增加了26种，新上市的靶向药物覆盖肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等10余种肿瘤适应证。自2008年第1个国产肿瘤靶向药物尼妥珠单抗上市以来，目前已有14种国产原研靶向药物获批上市，分别为埃克替尼、阿帕替尼、西达本胺、安罗替尼、吡咯替尼、呋喹替尼、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、氟马替尼、尼拉帕利、阿美替尼等。

表2 中国与美国上市的肿瘤靶向药物（截至2020年）Tab.2 Anti-tumor-targeted drugs approved for marketing by NMPA and FDA（as of 2020）

部分在中国上市的进口靶向药物获批的适应证与FDA不同（见表3）。当国内上市的抗肿瘤药物不能满足患者的用药需求，或无更好治疗手段等特殊情况时，在一定条件下经过医师和药师的指导可超说明书用药，或采购其他国家或地区的药物进行治疗。

表3 NMPA与FDA批准用于不同病种的靶向药物Tab.3 Anti-tumor-targeted drugs with different indications approved by NMPA and FDA

续表2 中国与美国上市的肿瘤靶向药物（截至2020年）Continued Tab.2 Anti-tumor-targeted drugs approved for marketing by NMPA and FDA（asof 2020）

5 小结

随着癌症治疗临床实践的快速发展，肿瘤医学正向个体化、精准治疗的方向转变。靶向药物得通过检测基因靶点制订个体化治疗方案，较传统化疗疗效好、安全性高，已成为近年来肿瘤医学的研究热点。近年来，在国家政策的推进下，国内批准上市的肿瘤靶向药物数量越来越多，纳入国家医保目录的靶向药物数量亦大幅提升。然而，目前上市的抗肿瘤药物仍不能完全满足肿瘤患者的用药需求。同时，大量新药和新适应证的获批，使得合理用药（安全性、有效性、经济性、适宜性）也面临挑战。因此，组建多学科团队，依据循证医学证据，精准用药，以实现疗效最大和不良反应最低。