毕美芬，石伟松，兰志建

(1浙江省宁波市镇海区人民医院·浙江 宁波 315200；2浙江省宁波市镇海区中医医院·浙江 宁波 315200)

矮小症是指身高低于同种族、同性别、同年龄正常儿童生长曲线第三个百分位(P3)或平均值2个标准差(SD)以上的儿童[1]。特发性矮身材(ISS)是指排除已知原因而生长激素正常的的身材矮小症，是身材矮小症中最为常见类型。ISS患儿易产生自卑心理，严重影响患儿心理健康。西医治疗主要采用生长激素治疗，其中常用药物为重组人生长激素(rhGH)，在对青春期以前的ISS患儿的治疗中被证实具有较好疗效[2]。然而青春期ISS儿童因骨龄大、剩余生长潜力小，单用rhGH对于改善成年终身高的作用有限。中医治疗ISS有其自身的特点，认为小儿脾常不足，肾常虚，常导致生长迟缓，从脾肾论治有良好的的助长效果[3]。基于上述认识，拟方健脾助长方加减联合rhGH治疗青春期ISS患儿，观察其疗效、安全性及对胰岛素样生长因子(insulin like growth factor-1，IGF-1)及胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2017年1月—2019年1月于镇海区人民医院、中医医院儿科接诊的13～15岁ISS儿童110例作为研究对象，采用随机数表法分为2组，2组患儿年龄、性别、骨龄、身高标准差(Heigt SD，Ht-SD)等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患儿基线资料比较

1.2 纳入标准 1)符合《诸福棠实用儿科学》[4]相关ISS诊断标准，其中生长曲线参照2009年《中国0～18岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线》[5]；2)骨龄≥13岁；3)中医辨证均为脾肾两虚型[6]；4)能积极配合调查和随访，患儿及家长对本研究内容知晓且签署知情同意书。

1.3 排除标准 1)合并骨骼发育异常史、内分泌代谢异常、染色体异常等疾病或重要脏器严重功能损害、生长激素缺乏等其他原因所致矮小症；2)近期使用对血清IGF-1、IGFBP-3有影响的药物；3)不能配合及未能配合至研究结束自行退出。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组患儿进行常规生活方式干预联合rhGH药物治疗[7]：①在治疗期间调整ISS患儿睡眠时间，保证睡眠充足、规律，加强患儿营养，并适当增加ISS患儿户外运动量，营造愉悦温馨的家庭环境；②rhGH注射液[赛高路，深圳科兴生物工程有限公司，国药准字S20063087，规格：0.65 mg/支(2 IU/支)]进行治疗，剂量为0.15～0.20 U/(kg·d)，每日睡前1 h进行皮下注射(每日最大剂量≤10 U)，治疗时间为12 个月。观察组患儿在对照组的基础上联合使用健脾助长方进行治疗，基础方如下：太子参10 g，黄芪10 g，黄精10 g，茯苓10 g，白术10 g，山药10 g，陈皮6 g，枸杞子6 g，当归6 g，川芎3 g，柴胡6 g，炒白芍10 g，酸枣仁10 g,龙眼肉10 g,山萸肉6 g；女童在基础方的基础上加用焦栀子10 g，夏枯草10 g，龟甲10 g，生地10 g，知母6 g，每日1剂，水煎浓缩至200 mL，分早晚2次于餐后半小时口服，治疗时间为12个月。

2.2 观察指标 2组患儿治疗期间每3个月至门诊随访1次，并完成下列体格检查、检验项目，其中治疗后GV由治疗9个月与治疗12个月时间Ht计算。

2.2.1 Ht-SD 由经过培训的研究员采用身高体质量测量仪测定患儿的身高，对照生长曲线表计算ISS儿童的Ht-SD。

2.2.2 生长速度(GV) 通过治疗前后2次测量的Ht计算患儿的GV(单位：cm/年)。GV=2次测量的Ht增加量/2次测量间隔时间(月)×12。

2.2.3 预测成年身高(predicting adult height，PAHt) 采用骨龄yley-Pinneau法[8]计算预测成年身高。PAHt=当时身高/P×100,其中P代表儿童当前骨龄Ht与最终成年Ht的相对百分比。

2.2.4 血清IGF-1、IGFBP-3水平 采集患儿晨起空腹外周静脉血3 mL，采用酶联免疫法(ELISA)测量IGF-1、IGFBP-3水平，试剂盒购自美国DSL公司，实验操作严格按照试剂盒说明书进行。

2.2.5 不良反应 抽取患儿空腹血，采用奥林巴斯AU5400自动生化检测仪检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、谷丙转氨酶、谷草转氨酶；采用化学发光免疫分析法检测游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)。参考相关文献[9]，设计不良反应观察表，治疗期间由患儿最密切接触的家长于治疗后每3个月完成1 次观察表填写。

3 结果

3.1 2组患儿治疗前后 Ht-SD、GV 比较 见表2。

表2 2组患儿治疗前后Ht-SD、GV水平比较

3.2 2组患儿治疗前后PAHt比较 见表3。

表3 2组患儿治疗前后PAHt水平对比

3.3 2组患儿治疗前后血清IGF-1、IGFBP-3水平比较 见表4～表5。

表4 2组患儿治疗前后血清IGF-1水平比较

表5 2组患儿治疗前后血清IGFBP-3水平比较

3.4 2组患儿治疗期间不良反应比较 2组患儿治疗期间FPG、HbA1c、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、FT3、FFT4、FSH均未出现明显异常，观察组及对照组不良反应观察表分别记录3例(5.45%)、4例(7.27%)关节疼痛，视觉疼痛评分均<3分，经补钙后好转，发生率组间差异无统计学意义(P>0.05)。未出现其他严重不良反应。

4 讨论

特发性矮身材(ISS)儿童是指GV明显减缓，但出生身长与出生体质量均处于正常范围，是常见矮身材的类型，患儿不伴有rhGH缺乏，主流观点认为病理机制为rhGH结合受体蛋白数量减少，rhGH受体基因突变等因素引起机体对rhGH敏感性较差。定期对身高和体质量进行生长检测，对照同种族、同性别的生长曲线，并随着时间的推移计算GV是发现病理偏差的主要工具。rhGH是近年来治疗特发性矮小症患儿的一种临床常用药，可改善内源性GH分泌不足，提高GH敏感性，且治疗效果与治疗持续时间存在显著关系；然而青春期ISS患儿因骨龄较大，通过治疗提高GV改善最终成年身高的时间已不多，因此，如何合理治疗提高疗效成为临床关注的重点之一。

ISS以发育落后为主症，中医辨证多为虚证，归属“五迟”的范畴，病机不外乎脾肾亏虚，旁责于心肝[10]。中医认为脾为后天之本、气血之源，儿童生长发育需要脾运化水谷精微及化生气血，四肢百骸、肌肉筋骨的营养皆来自于脾的供给；肾为先天之本，主骨生髓，儿童的生长发育依赖于肾精的充养；脾肾亏虚，直接影响儿童的生长发育。肝藏血，在体合筋，肝血不足，不能营养筋骨；心主血脉，藏神，心血不足，心神失养，心神不宁则失眠，日久影响儿童生长。因此，ISS中医主要病机在脾肾不足，与肝心功能相关联。治疗当以健脾补肾为主，辅以益心养肝。健脾助长方选用太子参、山药健脾益气，茯苓、白术健脾祛湿助运化，山萸肉补益肝肾，炒白芍养血敛阴柔肝，陈皮理气健脾开胃，防补益之剂滋腻太过，枸杞滋肾补肝，当归、川芎活血养血，柴胡条达肝气，升举清阳，黄精补气养阴、健脾益肾，黄芪健脾补气生血；酸枣仁养心益肝安神，龙眼肉补益心脾、养血安神；全方共奏健脾益肾、养血安神、养肝宁心之用。临床发现ISS女童会发生初潮提前及骨骺端早闭，引起成年身高下降，中医辨证多表现为肾阴不足而相火偏亢，健脾助长方中加龟甲滋阴潜阳，生地滋阴补肾、补血凉血，知母滋阴润燥，夏枯草及焦栀子泻虚火。

本研究结果可见治疗12个月后，两组患儿的Ht-SD及GV均明显改善，且观察组效果显著高于对照组；2组男童及女童的PAHt均显著增加，且观察组男童及女童PAHt显著高于对照组。提示常规干预联合rhGH可促进ISS患儿生长，在此基础上加用健脾助长方加减可以在相同的治疗时间内更大程度地提高患儿的PAHt，对于改善儿童的最终成年身高有辅助作用。

IGF-1是下丘脑-垂体-生长激素-胰岛素生长因子轴重要组成部分，主要功能是介导生长激素的促生长作用。IGFBP-3是能与IGF结合的调节蛋白，可调节IGF与其受体的结合能力，调控IGF-1 在体内的生物活性和生物学效应，并影响下游信号转导通路，从而调控靶细胞的生长和增殖。两者在骨和软骨的生长发育和重塑过程中发挥重要的作用，能较好地反映内源性生长激素的分泌状态[11]。本文观察结果可见经过12个月的治疗，2组患儿的IGF-1、IGFBP-3水平均显著提高，且观察组显著高于对照组，提示健脾助长方有助于促进IGF-1、IGFBP-3水平的提高，可增强下丘脑-垂体-生长激素-胰岛素生长因子轴的功能。

此外，本研究结果显示经过12个月的治疗，2组患儿均未出现严重不良反应，提示健脾助长方加减联合rhGH治疗青春期ISS具有良好的安全性好。

综上所述，在采取常规营养、运动及饮食干预联合rhGH药物治疗的基础上，加用健脾助长方加减治疗可促进患儿生长，提高患儿的成年身高，且无严重不良反应，安全性好，适于临床推广应用。