黄倩茹，朱一成，李扬扬，李斌

（上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所，上海 200025）

恶性肿瘤已成为许多国家70岁以下人群的第一大死亡原因。由于人口老龄化的加剧，全球癌症负担在20年后将增加近50%[1]。同时，由于中国巨大的人口基数，2020年全国新发癌症人数和癌症死亡人数均居全球第一。近数十年来，虽然早期检测的落实和免疫治疗的突破在一定程度上延长了癌症患者的生存期，但免疫治疗领域仍然存在着许多有待攻克的难题，如靶向药物难以避免的耐药性，免疫检查点抑制剂有限的反应率和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）疗法对实体瘤效果较差等。T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-engineered T cells，TCR-T）利用基因工程技术在T细胞上表达特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体（T cell receptor，TCR），使之能特异性地靶向肿瘤细胞，清除肿瘤，被认为有机会突破实体瘤的细胞治疗困境，并通过个性化设计避免耐药、提高反应率。

肿瘤抗原，包括肿瘤中过表达的肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）和肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA），被主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）递呈后可选择性地增强T细胞反应从而控制肿瘤生长。目前，TCR-T的临床应用常基于高通量测序获得肿瘤细胞非同义突变的信息，结合预测算法识别潜在的肿瘤抗原，并对肿瘤浸润淋巴细胞进行筛选，获得反应性TCR序列，之后利用慢病毒载体在患者自体T细胞中过表达反应性TCR序列，再将能靶向肿瘤抗原的工程化T细胞回输到病人体中启动抗肿瘤免疫（见图1）。近期的临床研究展示了TCR-T富有希望的治疗效果，但由于肿瘤抗原的个体特异性及TCR库的丰富性，识别新的肿瘤抗原和与之配对的抗原特异性TCR极具挑战性，而这将十分有助于拓展TCR-T的临床应用范围。……