罗凌杰，汤宇翔，张周朝阳，梁文华，谭润琳，钱威瑾，王锋

（上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所，上海 200025）

近年来，以程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）等免疫检查点阻断抗体和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）免疫疗法为代表的肿瘤免疫疗法已在临床上取得了重要进展[1-2]。免疫检查点阻断抗体疗法以T细胞的免疫检查点PD-1/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associate protein 4，CTLA-4）为靶点，诱导T细胞增强抗肿瘤免疫应答[3]。免疫检查点阻断抗体疗法常伴随有自身免疫性疾病的发生，成为临床治疗中的一个难点，而以基因工程技术为基础的T细胞治疗可使这一副作用发生率大大降低。在CAR-T疗法中，通过基因工程技术，将1个T细胞激活域[通常包括分化簇-3（cluster of differentiation-3，CD3）复合物的ζ链]和细胞外免疫球蛋白衍生的重链和轻链组合形成嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR），并通过将其移植于T细胞使T细胞获得不受主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）限制的抗原识别能力，并通过这一识别，活化T细胞，从而发挥其抗肿瘤的功能。但由于第1代CAR-T活化能力受限，无法长时间发生T细胞反应，所以在第1代CAR-T的基础上，通过添加共刺激分子胞内域及细胞因子信号域，发展出了拥有1个共刺激分子的第2代CAR-T、拥有2个甚至更多共刺激分子的第3代CAR-T及具有细胞因子或趋化因子受体的第4代CAR-T，大大增强了T细胞的活化和存活[4]。CAR-T识别抗原不受MHC的限制，并只能识别细胞表面抗原，且需要多个靶点的识别才能发挥其抗肿瘤功能，这可能是细胞因子释放综合征这一较为严重的副作用的由来。……