王若男 曹锟

摘要：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T的基因多态性会影响叶酸代谢。为了研究C677T（A177V）对于该酶构象的影响，我们采用分子动力学模拟的方法，针对MTHFR-野生型（MTHFR-WT）和A177V突变体分别进行了100 ns的模拟计算，分析了该酶整体构象差异及其FAD活性中心的变化。研究发现，与MTHFR-WT相比，A177V模拟体系无法趋于稳定，突变体a-C的均方根涨落值升高，回旋半径值增大，溶剂可及表面积增大，这些结果都表明，A177V突变会导致该酶的整体结构松散且不稳定升高;进一步的二级结构含量及FAD活性中心的分析表明，A177V突变会引起部分a螺旋含量降低、b折叠含量升高，且造成FAD结合位点残基的空间距离增大，这些结果表明A177V突变会破坏FAD结合位点微环境。本研究在原子水平揭示了A177V突变会诱导MTHFR激活剂FAD解离的关键信息。

关键词：分子动力学模拟;亚甲基四氢叶酸还原酶;黄素腺嘌呤二核苷酸;突变体;稳定性

亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR是机体叶酸代谢过程中的关键限速酶，它能催化5，10-亚甲基四氢叶酸向5-甲基四氢叶酸转换，随后会进入甲基传递通路，为DNA、蛋白质甲基化提供甲基，为同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸。叶酸是人体体内重要的水溶性维生素B族营养素，是对具有蝶酰谷氨酸分子结构化合物的总称[1-2]。叶酸在细胞分裂、蛋白质合成等途径中具有重要作用，叶酸摄入不足或者代谢障碍，可能造成人体同型半胱氨酸积累、血红蛋白生成减少进而导致贫血，甚至可能导致神经管畸形、智力低下、心脑血管等疾病[3]。……