邢 玉

(中山大学附属第三医院儿童发育行为中心，广州 510630)

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一组起病于婴幼儿时期的神经发育障碍性疾病，目前病因未明。有研究[1]显示，母亲孕期增重、孕前体重指数(body mass index，BMI)可能通过影响母体的生理、代谢，间接改变胎儿宫内环境从而影响胎儿神经系统发育。本研究回顾性分析育有ASD患儿及正常同胞的母亲不同孕次时其孕期增重、孕前BMI的差异，及与发育正常儿童母亲相比其孕期增重、孕前BMI的差异，并将儿童及母亲孕产期可能的混杂因素作为协变量纳入分析，旨在探讨母亲孕期增重水平、孕前BMI与中国汉族人群子代ASD的关联性，为寻找可能的早期预防措施提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 ASD组

选取2014年3月至2015年3月于中山大学附属第三医院儿童发育行为中心就诊的ASD患儿，由两名专科医生进行不少于30 min的病史采集及临床行为观察，排除Rett综合征、脆性X染色体综合征及其他发育障碍性疾病，排除神经系统器质性疾病等明显躯体疾病后，符合美国精神障碍诊断统计手册第5版(DSM-V)[2]ASD诊断标准者可入组。剔除27例母亲围产期情况不确定者，最终入组患儿共279例，其中男224例，女55例，月龄17～91(42.30±15.30)个月。

1.1.2 对照组

对照A组：选取上述ASD组患儿的发育正常同胞，且其围产期资料完整，共25例，其中男8例，女17例，月龄17～132(59.30±33.10)个月。

对照B组：选取同期于本院儿童保健门诊体检或普通儿科门诊就诊的发育正常儿童共158例，剔除母亲围产期情况不详者，最终入组儿童139例，其中男77例，女61例，月龄18～77(41.60±15.50)个月。

对照组纳入标准：由本中心两名专科医生进行不少于30 min的临床资料采集、行为观察、体格检查与生长发育评估，排除ASD、语言发育落后、智力障碍等发育障碍性疾病，排除神经系统疾病或其他明显躯体疾病者。

病例组及对照组均要求为广东省籍贯的汉族儿童，均为单胎生产。

1.2 研究方法

根据文献[3]资料自编《围产期情况调查表》，由入组儿童父母填写以采集研究对象围产期详细临床资料；ASD组患儿有正常同胞者，分别填写相应胎次围产期信息。现场调查时核查数据，问卷填写者对数据不确定者予以剔除。

1.3 统计学方法

1.3.1 重点统计指标说明

孕期增重=分娩体重-孕前体重，其中孕前体重为母亲怀孕前半年或孕13周前体重[4]。孕前BMI=孕前体重(kg)/[身高(cm2)]。

1.3.2 其他协变量

包括《围产期情况调查表》中的部分内容。1)儿童出生情况：包括性别、出生体重、胎龄等；2)母亲孕产期资料：包括母亲生产年龄、孕次、产次；孕期疾病史及文化程度等。

1.3.3 统计学分析

2 结果

2.1 ASD组及对照A组统计结果

1)ASD组患儿及对照A组同胞相比，其母2次妊娠期间孕期增重(t=0.722，P=0.477)、孕前BMI(t=0.715，P=0.482)差异无统计学意义。见表1。

表1 ASD组与对照A组差异比较

2)校正儿童性别、胎龄、母亲生产年龄等混杂因素后，2次妊娠期间母亲孕期增重(F=0.024，P=0.878)或孕前BMI(F=0.002，P=0.961)差异无统计学意义。见表2。

表2 ASD组与对照A组协方差分析结果

2.2 ASD组及对照B组统计结果

1)ASD组及对照B组母亲孕期增重(t=-0.152，P=0.88)，孕前BMI(t=-0.39，P=0.696)差异亦无统计学意义。见表3。

表3 ASD组与对照B组差异比较

2)利用协变量分析模型对混杂因素进行校正，此处校正的混杂因素除包括2.1中所提及，还包括母亲的文化程度。经校正，ASD组与正常对照B组母亲孕期增重(F=0.374，P=0.541)或孕前BMI(F=0.016，P=0.898)差异无统计学意义。见表4。

表4 ASD组与对照B组协方差分析结果

2.3 母亲孕期增重、孕前BMI与ASD关系的Logistic回归分析

以是否ASD为因变量，孕期增重、孕前BMI为自变量，可能影响分析结果的变量包括儿童性别、胎龄、出生体重、母亲生产年龄、产式、产次、孕期疾病史、文化程度等作为调整因素，以enter法进行多因素Logistic回归分析。结果显示，孕期增重、孕前BMI等因素对ASD的患病无影响(均P>0.05)，而性别(OR=3.701，95%CI：2.099～6.524，P<0.001)及孕期疾病史(OR=1.968，95%CI：1.168～3.317，P=0.011)对ASD是否患病有影响。见表5。

表5 母亲孕期增重、孕前BMI与ASD关系的Logistic回归分析

3 讨论

本研究发现，分娩ASD患儿时母亲的孕期增重及孕前BMI似乎较分娩正常发育儿童时的孕期增重稍高，此趋势在ASD患儿及其正常同胞内对照间更明显，然而，最终研究结果提示，在校正母亲生产年龄等相关混杂因素前后，ASD组及对照组间母亲孕期增重及孕前BMI的差异均无统计学意义。目前国内外针对孕期增重、孕前BMI与ASD关联性的研究结果不尽一致。WINDHAM等[5-6]在欧美等国家的研究提示母亲孕期增重、孕期BMI过高是子代患ASD的危险因素；凌子羽等[7]选取我国长沙、武汉、厦门、柳州市等地的ASD儿童与正常儿童围生期资料进行比较，亦发现母亲孕前超重/肥胖和孕期增重过度与ASD发病有关；然而GARDNER等[8]在瑞典的一项前瞻性研究发现孕期增重不足亦与ASD患病风险相关；STEIN等[9]对以色列特拉维夫市的206名ASD患儿母亲及152名正常儿童母亲的研究则发现，ASD患儿母亲孕期增重≥15 kg者(29.10%)较正常儿童母亲(38.90%)少，尽管经统计校正后差异无统计学意义。研究结果的不一致考虑与实验设计、统计方法差异、研究对象年龄、诊断标准、病情严重程度不同等因素有关，此外，不同遗传背景、不同生活环境、生活方式与不同膳食结构及饮食差异亦可能有重要影响。本研究结果显示ASD组与正常同胞对照或非同胞对照间均存在显著性别差异，ASD患儿母亲孕期疾病较正常儿童母亲多，母亲有孕期疾病史者其子代患ASD的风险较无孕期疾病者高，与既往研究[10-12]结果一致。本研究所统计的孕期疾病中，发生率较高者主要为妊娠期糖尿病、早孕期因阴道流血或腹痛需要保胎、妊娠期高血压等，而孕期增重、孕前BMI与孕母及胎儿的代谢过程、营养状态密切相关，孕期增重过高/过低、肥胖等可增加妊娠期糖尿病等妊娠不良事件风险[13-14]。由此可见，孕期疾病史作为与ASD患病、孕期增重相关的重要混杂因素，可能对结果产生影响。而本研究中病例组与对照组的基础资料包括性别比例、孕期疾病史的不一致，亦可能是结果与既往研究产生差异的原因之一。

目前的观点认为，ASD的发病是遗传因素与环境因素共同作用的结果，母孕期不良因素可能作为危险环境因素对胎儿的神经发育造成深远影响[6,15]。针对孕期增重和孕前BMI与子代ASD患病关系的研究仍较少，且结果不一致，本研究结果是对目前研究的补充。另外，目前研究尚无法确定孕期增重、孕前BMI是否与ASD直接相关，还是仅仅是其他代谢性疾病的指征[3]，母亲孕前高危因素在ASD的发展中是主要因果关系还是次要作用仍未清楚[16]，仍需要在更多人群样本中利用一致性更高的研究方法去进一步证实。