许 青，熊 欣，夏 玮，徐顺清，李媛媛，荆 涛

华中科技大学公共卫生学院 1国家环境卫生重点实验室，教育部与环境保护部环境卫生重点实验室 2环境医学研究所，武汉 430030

儿童超重和肥胖率的不断上涨已成为全球性的公共卫生问题。WHO估计2019年全球0～5岁儿童超重和肥胖人数有3820万，其中近半数生活在亚洲[1]；最近的全国数据显示，2013年0～5岁儿童超重和肥胖率分别为8.4%和3.1%，并且呈现逐年增高趋势[2]。证据表明，“生命前一千天”(即受孕至2岁)是防控生命后期肥胖风险的重要时期[3-4]。

孕期增重是影响子代体格发育和肥胖风险的重要因素[5-6]，但是大多数研究仅关注孕期增重与子代某个年龄点体格发育的关联，而很少探究孕期增重与儿童体格发育轨迹的关联。研究显示，儿童单个时间点的身体质量指数Z分数(body mass index z-score，BMIZ)并不能很好地预测肥胖[7]，而BMIZ发育轨迹是反映儿童体格发育变化的良好指标[8]，可动态体现儿童在不同年龄段的BMI水平和变化速率，特别是婴幼儿期BMIZ发育轨迹中的赶上生长和快生长类型可显著增加后期肥胖风险[9-11]。当前只有少数研究探索了总孕期增重与婴幼儿BMIZ发育轨迹的关联，提示孕期总增重过度与子代生长较快的风险正相关[12-17]。但是不同孕期的增重情况可能对子代体格发育有不同的影响[18]，明确不同孕期增重对儿童生长发育的影响可为制定不同孕期体重控制指南和为儿童肥胖早期干预提供科学依据。然而，目前尚未有研究探索不同孕期增重与子代BMIZ发育轨迹的关联。

为填补当前研究证据的空白，本研究基于大型人群出生队列，探索不同孕期增重类型与子代0～2岁BMIZ发育轨迹的关联。基于以往研究指出孕期增重与孕周长短相关，为排除孕周带来的误差，本研究采用孕期增重速率(gestational weight gain rate，GWGR)作为研究暴露量进行分析[19-20]。

1 资料与方法

1.1 研究人群

本研究纳入的人群来源于前瞻性母婴出生队列，招募地点为武汉市妇女儿童保健中心，招募标准为：①武汉市常住居民(至少已居住1年)；②单胎妊娠，且招募时孕周小于16周；③在该医院分娩；④能在规定的时间来医院进行随访和检查。2013年10月至2015年4月共有2021名孕妇纳入研究，且子代随访至2岁。其中，排除以下研究对象：①新生儿先天畸形(n=6)；②缺失重要母子信息(n=4)；③孕期抽烟(n=1)；④母亲孕期内体重测量数据小于2次或仅在某一个孕期内有体重数据(n=119)；⑤子代在出生至2岁期间BMI数据记录少于4次(n=66)。最终研究纳入1831对母婴对。儿童在出生、1月龄、3月龄、6月龄、8月龄、1岁、18月龄及2岁时的样本量分别为1831、1694、1509、1742、1458、1770、1358及1831人。

1.2 孕期增重速率

孕妇孕前体重为自报，孕期体重数据来源于医疗记录。孕妇体重记录次数平均数为8次(2～21次)。根据妇产科学定义，将孕期划分为孕早期(经B超校正的末次月经～孕97 d)、孕中期(孕97 d～195 d)、孕晚期(孕196 d～分娩)[21]。孕早期增重=孕97 d时的体重-孕前体重，孕中期增重=孕195 d体重-孕97 d体重，孕晚期增重=最后一次测量的体重(分娩前4周内)-孕195 d的体重。孕期增重速率(kg/周)=该孕期的体重增加数(kg)/间隔孕周数。因孕妇测量体重的孕期天数具有差异，采用实际测量值来计算孕期增重会受孕期天数的影响而产生偏差，因此采用线性插值法分别估算孕第97天和第195天的体重来计算孕中期和孕晚期增重[22]。采用线性插值法估计孕第97天和第195天体重数据的孕妇人数分别为1811和1736人。

美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)于2009年修订了孕期增重指南[18]，根据推荐的适宜值范围将不同孕期增重速率分类为过低、适宜和过高。该指南中建议孕早期增重适宜值为0.5～2.0 kg，故根据孕早期增重是否在0.5～2.0 kg内对孕早期增重速率进行分类。对于孕中期和孕晚期增重速率，该指南建议基于孕前BMI分类的不同进行分类。由于研究表明世界卫生组织(WHO)的BMI标准可能不适用于亚洲人群[23]，建议用中国BMI分类标准(<18.5 kg/m2为低体重，18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2为体重正常，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2为超重，≥28 kg/m2为肥胖)[24-25]。同时有研究显示美国IOM 2009年推荐的孕妇孕期增重范围结合我国BMI分类标准适宜于中国孕妇[26]。因此，本研究结合中国BMI分类标准与IOM2009孕期增重指南进行分类：孕前低体重(BMI<18.5 kg/m2)，孕前体重正常(18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)，孕前超重(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)和孕前肥胖(BMI≥30 kg/m2)的产妇孕期增重速率适宜值分别为0.44～0.58 kg/周，0.35～0.50 kg/周，0.23～0.33 kg/周以及0.17～0.27 kg/周。根据该推荐的增重速率适宜值范围，孕中期和孕晚期增重速率低于该范围的为增重速率过低、在此范围内为增重速率适宜、超过该范围为增重速率过高。

1.3 子代0～2岁BMIZ轨迹

新生儿出生体重、身长等资料在分娩后1 h内由训练有素的助产士测量，从医疗记录中获得；子代在1月龄、6月龄、1岁和2岁时由看护人带领来医院进行随访，并由统一训练的护士进行体格测量；从儿童保健信息管理系统中获得子代在3月龄、8月龄和18月龄时的社区体检体格测量数据。体重和身高的测量结果精确至0.1 kg和0.1 cm，身高为躺位测量。BMI由体重(kg)除以身高(m)的平方可得，并根据WHO儿童生长标准[27]计算各年龄点的BMIZ。考虑到年龄对体格发育的影响，本研究采用常用的月龄划分范围[28]，将纳入研究的子代年龄限定为出生、1月龄(±0.5月)、3月龄(±1月)、6月龄(±1.5月)、8月龄(±1.5月)、1岁(±2月)、18月龄(±3月)和2岁(±3月)。即在小月龄阶段，儿童生长速率非常快的时候，划分范围采用(±0.5月、±1月)；随着月龄的增大，儿童生长速率减缓，相应增宽了月龄划分范围(±2月、±3月)。此外，BMIZ是针对不同时间点计算的，计算时校正了实际月龄，减少了数据的偏倚[27]。每位儿童在0～2岁间有4～8次体格测量结果。

采用基于组的轨迹模型(SAS Proc Traj)[29]确定从出生到2岁的BMIZ发育轨迹的分组，该模型主要输出不同轨迹组的形状和每位子代在各个轨迹组的概率，并根据最大概率对每位子代进行分组。通常发育轨迹模型拟合分组一般模拟3～7组轨迹和不同轨迹形状(线性、2次方、3次方或4次方等)的每种可能组合，采用贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion，BIC)来判断模型拟合的效果，BIC越接近0代表模型的最佳轨迹分组拟合效果越好[30-31]，继而根据每组的轨迹趋势分为生长适宜组、稳定快生长组、生长过快组、赶上生长组、稳定慢生长组。

1.4 统计学方法

采用均值±标准差、百分比(%)分别表示计量资料和计数资料。由于结局变量是无序多分类变量，采用多项Logistic回归评估不同孕期增重速率与子代0～2岁BMIZ轨迹组的关联，多项Logistic回归模型中以BMIZ生长适宜轨迹组为对照，计算与对应亲代孕期增重速率适宜相比，不同孕期增重速率过高或过低子代发生其他类型BMIZ生长轨迹的比值比(OR)。模型中协变量的纳入是以单因素分析结果和以前相关研究提示为可能混杂因素[15-16,32]为参考，包括亲代孕妇孕前BMI、年龄、分娩方式(顺产或剖宫产)、产次(初产或多产)、受教育程度(高中及以下、高中以上)、孕期二手烟暴露(是、否)、子代性别、出生时孕周、母乳喂养时长(小于6个月、6个月至1年、1年以上)、孕妇妊娠糖尿病(是、否)。家庭经济水平与教育程度相关，考虑到经济水平有个别缺失(n=10)，因此本文纳入教育程度作为协变量。就喂养方式中的母乳喂养和辅食添加月份及内容等信息都收集了相应的资料，但因在单因素回归中并未发现与子代存在显著关系，因此最终分析只纳入了母乳喂养。本研究使用SAS软件(9.4版)完成所有分析，以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基本特征

纳入研究的1831名孕妇平均年龄为(28.44±3.28)岁，平均孕前BMI为(20.39±2.59)kg/m2。多数孕妇为初产妇(88.15%)，高中以上教育程度占78.75%，无孕期二手烟暴露69.69%，共有121名孕妇有妊娠糖尿病。子代中有977名男孩、854名女孩。平均出生体重为(3.32±0.41)kg，平均出生身长为(50.25±1.54)cm。共有34.13%的子代母乳喂养时长小于6个月，34.41%为6个月至1年，28.40%为1年以上。详见表1。

表1 研究人群基本特征Table 1 Basic characteristics of study population

2.2 孕期增重速率

表2展示了亲代孕妇不同孕期增重速率情况。孕早、中、晚期分别有1829、1796、1659名孕妇纳入分析，平均增重速率分别为(0.17±0.24)kg/周、(0.55±0.21)kg/周和(0.59±0.27)kg/周。孕早期增重速率为过低、适宜、过高的比例分别为22.25%、25.97%、51.78%，孕中期该比例分别为17.20%、23.78%、59.02%，孕晚期该比例分别为16.88%、20.37%、62.75%。

表2 不同孕期增重速率占比情况Table 2 The weight gain rate in different pregnancy groups

2.3 子代0～2岁BMIZ轨迹组

如表3，子代儿童在出生、1月龄、3月龄、6月龄、8月龄、1岁、18月龄、2岁时平均BMIZ分别为(-0.28±0.94)、(0.12±0.98)、(0.47±0.97)、(0.57±1.01)、(0.57±0.91)、(0.58±0.94)、(0.50±0.87)、(0.31±0.93)。采用基于组的轨迹模型，本研究模拟的最佳0～2岁BMIZ发育轨迹分组为5组(图1)，分别为：组1，该组儿童BMIZ在0～2岁间始终处于偏低水平，故定义为稳定慢生长组(171人，占9.34%)；组2，该组儿童出生时BMIZ最低，而后生长速度加快并追赶至正常水平，故定义为赶上生长组(224人，占12.23%)；组3，该组儿童0～2岁BMIZ均稳定在中位水平，定义生长适宜组(602人，占32.88%)；组4，该组儿童出生后经历短期的生长加速期后BMIZ稳定在偏高水平，定义为稳定快生长组(705人，占38.50%)；组5，该组儿童出生后生长速度较快，且BMIZ始终在最高水平，定义为生长过快组(129人，占7.05%)。

表3 子代总人群及各BMIZ发育轨迹组0～2岁的BMIZ分数Table 3 BMIZ in the total offspring population and each BMIZ trajectory group across birth to 2 years

图1 子代BMIZ发育轨迹及分组Fig.1 BMIZ trajectory and grouping of offspring

2.4 不同孕期增重速率与子代BMIZ轨迹组

多项Logistic回归分析的结果见表4。在调整协变量后发现，相对于孕早期增重速率适宜的孕妇，孕早期增重速率过低可显著增加子代出现赶上生长轨迹(OR=1.45，95%CI：1.13～1.87)和稳定快生长轨迹(OR=1.22，95%CI：1.01～1.47)的风险，而孕早期增重速率过高可显著降低子代出现赶上生长轨迹的可能性(OR=0.72，95%CI：0.58～0.89)。以孕晚期增重速率适宜的孕妇作为对照组，孕晚期增重速率过高与降低子代出现稳定慢生长轨迹的风险有关(OR=0.76，95%CI：0.59 ～0.98)。

表4 不同孕期增重速率与子代0～2岁BMIZ发育轨迹组的多项Logistic回归Table 4 Multinomial logistic regression for associations of trimester GWGR with offspring BMIZ trajectory group across birth to 2 years old

3 讨论

本研究首次在中国人群中探索了不同孕期增重速率与子代0～2岁BMIZ轨迹的关联，结果显示孕早期和晚期增重速率可影响子代BMIZ的发育轨迹，提示了控制合理孕期增重的重要性。

在本研究中，采用了孕期增重速率来克服孕周偏差对孕期增重衡量不准确的影响。与之前研究报告的孕期增重速率相比，本研究人群孕早期增重速率低于美国妇女(0.22 kg/周，末次月经～孕91 d)[33]，高于韩国女性(0.28磅/周=0.13 kg/周，末次月经～孕16周)[34]，孕中、晚期增重速率高于美国妇女(孕中、晚期增重速率分别为0.49 kg/周、0.47 kg/周)[35]和中国农村地区初产妇女(孕中、晚期平均增重速率为0.47 kg/周)[20]，低于中国北方城市地区妇女的报告值(孕晚期增重速率为0.71 kg/周)。本研究观察到不同孕期中均有50%以上比例的孕妇增重速率过高，这与Wang等[24]2012～2013年研究结果一致，中国城市妇女中有40%～70%的孕妇中晚期增重速率过高，提示目前中国女性孕期增重过度的情况不容乐观。

关于孕期增重对子代儿童体格发育的影响，以往的研究主要聚焦于孕期总增重与儿童体格发育的关联。Montazeri等[15]针对2251对西班牙母婴对的研究结果表明，孕妇孕期增重过高可导致子代0～4岁间BMIZ偏高且生长速度偏快。Wang等[16]针对71892对美国母婴对的研究结果表明，孕期增重过高可导致子代2～6岁间BMI高增长的风险升高。Hu等[17]的研究估计了1425名美国儿童0～4岁BMI轨迹，发现孕妇孕期增重过高与子代快生长BMI轨迹相关。这些研究虽表明孕期增重过高对子代BMI发育有不良影响，但是却忽略了不同孕期的增重情况对儿童体格的影响，而明确不同孕期的增重情况对儿童体格发育的影响可为更精准制订不同孕期体重控制的保健指南提供科学依据。

目前已有少量研究探索了不同孕期增重对子代单个年龄点的BMIZ影响，Andersen等[35]运用丹麦国家出生队列的数据，探究不同孕期增重与7岁子代BMI的关联，发现不仅体重增幅最大的孕晚期增重，孕早期和孕中期增重也与子代BMI正相关。Neufeld等[36]针对危地马拉孕妇的研究结果表明，孕妇从孕早期到孕中期的体重变化与胎儿的生长密切相关。这些研究提示不仅以往受关注的孕期总增重会对子代发育产生影响，不同孕期增重也会对子代生长发育产生影响。本文进一步探索了不同孕期增重速率与儿童0～2岁BMIZ发育轨迹的关联，发现孕妇孕早期增重速率过低会显著增加子代出现赶上生长轨迹和稳定快生长轨迹的风险，这会导致子代肥胖以及成年后患冠心病的潜在风险增加[10-11，37]。

本研究的优势在于基于人群队列研究，首次估计了不同孕期增重速率与子代体格发育轨迹的关联。本研究收集了详细的孕期体重和儿童体格发育数据，并从问卷调查和医疗记录中获取了大量的基线数据和随访信息，将亲代孕妇孕前BMI、年龄、母乳喂养时长等作为可能的混杂因素纳入协变量分析获得调整后的效应量，使结果更为可信。本研究也有不足之处，如仅随访至子代2岁；划分儿童体格发育数据的特定时间点有一定的月龄范围，例如2岁的范围为±3月，尽管BMIZ计算时校正了实际月龄，但仍可能造成偏倚。

根据“疾病的发育起源”理论(developmental origins of health and disease，DOHaD)，人类在早期发育过程中经历的不利因素会导致组织器官发生永久性或程序性改变，从而影响生命后期肥胖等疾病的发生发展[38-39]。孕期增重可提示母亲的脂肪沉积和子宫代谢环境的变化[40]，这可能对胎儿发育产生较强且持久的影响[41]。本研究提示不同孕期内的增重对子代体格发育轨迹的敏感性可能不同，孕早期增重不足可能增加子代追赶生长或快生长的风险。目前，已有研究证实孕期的一些不利环境因素，特别是孕早期的不利因素暴露、疾病等与婴幼儿期赶上生长相关[42]。未来应进一步研究不同孕期增重速率对儿童长远体格发育的影响。