栗广龙, 江卓媛, 周 聪, 须志平, 李 忠, 程家高

(华东理工大学 药学院，上海市化学生物学 (芳香杂环) 重点实验室，上海 200237)

氟虫腈 (fipronil)[1]等苯基吡唑类杀虫剂，广泛应用于作物保护及卫生害虫的防治[2]，且对哺乳动物安全[3-4]，一直是杀虫剂研究领域的热点之一[5-8]。自氟虫腈上市以来，乙虫腈 (ethiprole)、氟吡唑虫 (vaniliprole)、啶吡唑虫胺 (pyrafluprole)、吡唑虫啶 (pyriprole) 以及丁烯氟虫腈 (flufiprole) 等苯基吡唑杀虫剂[7]陆续上市。

随着氟虫腈被广泛使用，害虫对其产生抗性[9]及其对蜜蜂[10-11]、鱼类[12-13]等非靶标生物的毒性问题凸显。因氟虫腈对鱼类高毒，中国自2009 年10 月1 日起，已停止销售和使用除卫生用及用于玉米等部分旱田种子包衣剂外的含氟虫腈成分的农药制剂[14]。苯基吡唑类杀虫剂[15]作用于昆虫γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) 受体，通过阻塞TM2 跨膜螺旋围成的通道[16]抑制氯离子内流，最终引起害虫过度兴奋而导致死亡[17-18]。氟虫腈对鱼类高毒的原因在于其可以与鱼类GABA 受体高度结合，其中氟虫腈中的氨基与GABA 受体的6’Thr间形成的氢键起到关键作用[19-20]。在氟虫腈的低能构象中，氨基氢原子与亚砜氧原子形成了N－H···O 的分子内氢键[21]。本课题组在之前的研究中，曾以脂肪环模拟氟虫腈分子内氢键，得到的化合物对小菜蛾有杀虫活性，如化合物D10 在100 mg/L下对小菜蛾的致死率为62.5% (图1)[22]。

基于氟虫腈结构，本研究采用芳香环模拟氟虫腈分子内氢键，开展了基于骨架跃迁策略的分子设计 (图1)，合成了25 个未见报道的苯基吡唑并嘧啶胺 (A1～A8) 和苯基吡唑并嘧啶酮 (B1～B17) 两个系列化合物，合成路线分别见图式1 和图式2；……