经皮冠状动脉介入术(PCI)是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的重要方法，尽管具有抗增殖功能的第二代药物洗脱支架(DES)已在临床上大规模使用，但是支架内再狭窄(ISR)仍然是PCI治疗晚期失败的主要原因[1]。置入第二代DES后，10年内靶病变血运重建(TLR)的发生率约为20%[2]。ISR指在支架段或其边缘(与支架距离5 mm以内)再次出现管腔直径狭窄>50%，诊断的金标准是冠状动脉造影，狭窄程度由2名或以上有经验的介入医师判断[3]。冠状动脉计算机断层扫描血管造影(CTA)是最好的诊断ISR的无创手段，但厚柱支架、分叉处支架显影效果较差[4]。

生物标志物是可以指示正常的生物学过程、致病过程或指导治疗的生化指标，有重要的科研及临床意义。联合使用生物标志物有望提高ISR诊断的准确性。本文介绍对ISR具有早期诊断潜力的生物标志物。

1 代谢组学生物标志物

近年来代谢组学发展迅速，代谢组学可以对某一样品(如血样)中相对分子量<1 000的小分子代谢产物进行定性和定量分析，从而判断生物体的病理生理状态。这些小分子代谢物可能整合了近端遗传、表观遗传、转录组和环境影响等信息。在人体内，鞘脂和磷脂脂质激活途径不同，使用富集分析显示，包括4种磷脂、1种鞘磷脂和1种神经酰胺在内的6种代谢物的水平可以用来预测ISR，为识别支架置入6个月后可能发生ISR的患者提供依据。6种代谢物水平预测ISR的受试者工作特征曲线(ROC曲线)的曲线下面积为0.94，预测ISR的灵敏度和特异度分别为91%和89%[5]。一项纳入400例PCI术后患者的临床试验，在PCI术后1个月对患者血浆进行代谢组学分析，发现并验证了一组血浆代谢物(由6种代谢产物组成)有望用于诊断ISR。与对照组相比，该组生物标志物诊断的敏感度为91%，特异度为90%，独立诊断的准确度为90%，提示与常规影像手段相比，代谢组学可提供更早期的诊断信息[6]。另一项回顾性研究中纳入ISR患者50例，正常对照者50例，多元逐步logistic回归分析发现，高密度脂蛋白相关1磷酸鞘氨醇(HDL-S1P)是ISR的独立预测因子(OR=0.846，95%CI：0.767～0.932，P=0.001)，最佳截断值为30.37 ng/mL，敏感度为90%，特异度为52%[7]。

2 非编码RNA的生物标志物

非编码RNA(ncRNA)是不翻译为蛋白质的RNA，直接在RNA水平上行使生物学功能，可用于预测ISR。其中微小RNA(miRNA)是能够调节大量基因表达的短链RNA，已被建议作为多种心血管疾病的生物标志物[8]。一项纳入42例患者的研究发现，首次出现冠状动脉单支病变的患者行PCI治疗1年后，发生ISR的患者血清miR-17水平显著升高，而组织金属蛋白酶抑制物-1(TIMP-1)和白细胞介素(IL)-6水平则显著降低。TIMP-1和IL-6的水平随着miR-17的升高而降低，这表明miRNA-17可反映血管内炎性反应水平，预测ISR[9]。多项观察性研究显示，不同类型的miRNA可用于预测ISR，见表1。长……