周万航 李嫣斐 许日聪 万启军

1.中国医科大学口腔医学院 辽宁省口腔疾病重点实验室 沈阳 110000；2.中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院修复科 广东省口腔医学重点实验室 广州 510055；3.深圳大学第一附属医院 深圳市第二人民医院肾内科 深圳 518000

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）指各种原因引起的慢性肾脏结构和/或功能障碍，是世界范围内最常见的慢性疾病之一，全球患病率高达8%~16%，并且还在逐年升高，严重威胁人类的生命健康[1]。牙周病包含一系列发生于牙周支持组织的慢性炎症疾病，是最常见的口腔疾病之一。在牙周病的发生发展过程中，细菌及其毒素与牙周组织产生的炎症介质均可进入全身血液循环，从而将牙周局部的感染扩散至全身，加重机体炎症负担[2]。由此可见，牙周病在系统性疾病的发生和发展中发挥重要作用，与全身多个系统疾病相关[3]。

Kshirsagar等[4]于2005年提出：重度牙周炎是肾功能下降的危险因素。笔者通过前期研究[5]也发现牙周病与CKD密切相关。现有证据表明：CKD患者牙周病的患病率显著高于普通人群[6-7]，牙周病亦可增加CKD的发病率与严重程度[8-9]，且与后者的不良预后密切相关[10]，这使得通过牙周干预改善CKD伴牙周病患者的全身状况成为可能。既往有2项Meta分析对CKD伴牙周病患者的牙周治疗效果进行了评价[11-12]，但由于纳入了非随机对照研究，且只进行了定性的系统评价，结果可信性欠佳。本文旨在通过Meta分析的方法，系统评价牙周非手术治疗对CKD部分危险因素及全身炎症水平的改善效果，以期为CKD与牙周病的联合防治提供新的思路及依据。

1 材料和方法

1.1 文献纳入与排除标准

文献纳入标准：1）研究类型为公开发表的随机对照试验 （randomized controlled trial，RCT）；2）研究对象为经临床确诊的CKD伴牙周病患者；3）干预措施为系统的牙周非手术治疗，包括口腔卫生指导、龈上洁治、龈下洁治-根面平整；对照组未给予或仅给予口腔卫生指导或者龈上洁治，或于观察研究结束后再给予全面的牙周非手术治疗；除干预措施外，对于透析患者，两组均维持原有的透析治疗；4）结局指标包含24 h尿蛋白定量分析、血清白蛋白（albumin，Alb）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。

文献排除标准：1）非RCT研究；2）数据资料不完整或无法提取数据；3）综述、病例报告、动物实验、学位论文、致编辑信函或会议纪要；4）重复发表的研究，选取其中信息最为完整者，排除其余文献。

1.2 文献检索

英文数据库：PubMed、Embase、Cochrane library、Science Direct、Scopus、Web of Science。英文检索词：Periodontal treatment、Non-surgical periodontal treatment、 Periodontal therapy、 Periodontal intervention、 Periodontal disease、 Chronic kidney disease、Renal disease、Renal dysfunction、Dialysis、Hemodialysis。中文数据库：中国期刊全文数据库CNKI、万方数据库、维普数据库。中文检索词：牙周治疗、牙周基础治疗、牙周非手术治疗、牙周干预、牙周病、慢性肾脏病、肾功能不全、透析、血液透析。

检索策略采用主题词和自由词结合的原则，联合检索并收集建库至2020年7月以来所有公开发表的相关文献。

1.3 文献筛选与资料提取

按照预先制定的数据提取表，由2名评价者单独提取相关资料与数据，如遇分歧通过协商或者咨询第3位评价者加以解决。提取的主要资料包括：第一作者、国籍、样本量、性别比例、年龄、牙周干预措施、随访时间、主要结局指标等。如果原文没有叙述清楚，尽量与作者取得联系，请求帮助予以补充，再决定是否将该文献纳入。

1.4 文献质量评估

按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具评价所纳入研究的偏倚风险。评价内容包括：随机分配方案的产生、分配隐藏、参与者盲法、结果评价者盲法、结果数据的完整性、选择性报道及其他偏倚。按上述评价标准将纳入文献分为3个质量等级：低度偏倚，即所用的评价指标均正确；中度偏倚，即任何1项为不清楚；高度偏倚，即任何1项指标不符合。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供RevMan 5.3软件进行Meta分析，选用均数差（mean difference，MD）值及其95%可信区间（confidence interval，CI）作为效应量，设定P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验（检验水准设为α=0.1）及I2对各研究间进行异质性检验。若P≥0.10且I2≤50%，说明纳入研究结果无异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行合并分析；若P≤0.10且I2≥50%，说明各研究结果间存在异质性，则选用随机效应模型进行分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理，或只进行描述性分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共检索到相关文献1 802篇，其中Pubmed 592篇，Embase 458篇，Cochrane library 66篇，Science Direct 34篇，Scopus 385篇，Web of Science 222篇，CNKI 18篇，万方数据库16篇，维普数据库11篇。去除重复文献后，通过阅读文题、摘要及全文排除1 796篇，最终纳入6篇RCT[13-18]，包含3篇英文和3篇中文文献，共纳入432例患者。文献筛选详细流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Screaning process

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。本研究共纳入符合条件的CKD伴牙周病患者432例，其中牙周非手术治疗组218例，对照组214例。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3 方法学质量评价

根据Cochrane手册提供的针对RCT的偏倚风险评估工具进行风险评估，所有纳入的6个RCT均有不同水平的偏倚，结果见表2：有2项研究[13,15]被认为具有低偏倚风险，有4项研究[14,16-18]被认为具有中等偏倚风险。

表2 纳入研究的偏倚风险评价Tab 2 The evaluation of bias risk included in the studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 24 h尿蛋白定量分析 2篇文献[16-17]共报告了170例患者24 h尿蛋白定量分析的变化。固定效应模型（P=0.45，I2=0%）Meta分析结果显示：在进行牙周非手术治疗6~8周后，治疗组24 h尿蛋白定量分析较对照组明显下降，结果具有统计学意义［MD=-0.32，95%CI（-0.50，-0.14），P=0.000 4］（图2）。

图2 2组患者24 h尿蛋白定量分析的Meta分析Fig 2 Results of the Meta-analysis on 24-hour urinary protein for the two groups

2.4.2 Alb 2篇文献[13,15]分别报道了148例患者在治疗后3、6个月的Alb水平。固定效应模型（P=0.97，I2=0%）分析显示：2项研究经亚组分析后，3、6个月Alb变化的Meta分析结果分别为［MD=0.20，95%CI（0.09，0.31），P=0.000 4］和［MD=0.19，95%CI（0.07，0.30），P=0.001］。总体分析为［MD=0.19，95%CI（0.11，0.27），P<0.000 01］，提示牙周非手术治疗后，Alb上升程度的组间差异具有统计学意义（图3）。

图3 2组患者Alb的Meta分析Fig 3 Results of the Meta-analysis on Alb for the two groups

2.4.3 CRP 4篇文献报共道了284例患者的血清CRP[14,16-18]。异质性分析表明各研究间存在明显的异质性（P<0.000 01，I2=97%），故采用随机效应模型合并数据。考虑到不同研究间患者平均年龄差异较大，可能是异质性的来源，因此按照平均年龄分为45岁以下和45岁以上进行亚组分析。Meta分析结果显示：当平均年龄<45岁时，与对照组相比，牙周非手术治疗能显著减少CKD伴牙周病患者血清CRP水平，差异具有统计学意义［MD=-1.25，95%CI（-1.38，-1.12），P<0.000 01］；而平均年龄≥45岁时，两组差异无统计学意义［MD=-0.06，95%CI（-0.48，0.36），P=0.77］（图4）。

图4 2组患者血清CRP的Meta分析Fig 4 Results of the Meta-analysis on serum CRP for the two groups

2.4.4 IL-6 3篇文献分别报告了201例患者牙周非手术治疗后6周、3个月与6个月血清IL-6的变化[13-15]。固定效应模型（P=0.31，I2=16%）Meta分析的结果显示：牙周非手术治疗后6周，血清IL-6降低程度不明显［MD=-0.24，95%CI（-1.14，0.67），P=0.61］，而治疗后3个月与6个月，治疗组血清IL-6较对照组均显著下降，结果具有统计学意 义［MD=-0.82， 95%CI （-1.64， 0.00），P=0.05］、［MD=-1.17，95%CI（-2.05，-0.30），P=0.009］（图5）。

图5 2组患者血清IL-6的Meta分析Fig 5 Results of the Meta-analysis on serum IL-6 for the two groups

2.4.5 异质性检验 本研究分析了牙周非手术治疗组和对照组治疗前后24 h尿蛋白定量分析、Alb、血清CRP与IL-6的变化。异质性检验结果显示：除血清CRP（I2=97%）与治疗后6周IL-6（I2=63%）异质性较大外，其余异质性均较小（I2<50%），说明研究间的同质性较好，可信度较高。两组之间血清CRP的异质性较大，可能是因为纳入研究的数量较少，致使各个研究的基线水平、患者的平均年龄及病情等不一致，从而出现临床异质性，故采用随机效应模型，并根据患者平均年龄划分亚组（血清CRP）进行Meta分析；结果显示各亚组异质性较小（I2=0%，I2=41%），提示不同研究间患者平均年龄差异较大可能是异质性的来源。

2.4.6 发表偏倚 由于最终只纳入了6篇研究，文献数目较少，不足以进行漏斗图分析，因此无法判断是否存在发表偏倚。

3 讨论

CKD是目前世界范围内严重威胁人类健康的慢性疾病之一[19]，最终可导致肾功能完全丧失[20]。CKD病因繁多，发病机制复杂，治疗难度较大。在CKD的发生与进展过程中，蛋白尿是常见的临床表现，它是肾脏病进展、心血管事件发生及高死亡率的独立影响因素[21]，且与肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）的减退呈明显正相关[22]，也是CKD诊断、治疗和预后评价的核心指标之一[23]。CKD患者血清Alb水平降低主要与患者的蛋白尿或系统炎症有关，血清低Alb水平同样是CKD患者预后不良的独立危险因素[24]。Walther等[25]进行的纵向研究也表明，血清Alb含量过低可加快CKD向终末期肾病进展，与肾功能恶化密切相关。因此，本文选择24 h尿蛋白定量分析与血清Alb水平作为衡量肾功能的指标，可较好地反映牙周治疗后肾脏功能的改善情况。此外，有3项研究[15-17]还关注了牙周治疗后患者血清肌酐的水平，但因其受代谢、饮食等多种因素影响，作为肾功能指标准确性较低，因此本文并未对血清肌酐水平进行合并分析。

在牙周病的发生发展过程中，细菌及其代谢产物可刺激上皮细胞过度分泌包括CRP、IL-6等在内的炎症介质，并可通过牙周袋溃疡不断进入血液循环系统，增加全身炎症负荷。大量炎症因子扩散并聚集于肾脏，加重肾脏损伤程度，可导致GFR与Alb显著下降[26]。一项历史性前瞻性研究[27]表明，血清CRP升高是影响CKD进展的一个独立风险因素，并且CKD患者死亡率和心血管死亡率的高风险显著相关[28]。牙周治疗措施可有效减少口内菌斑和牙石的堆积，抑制细菌生长及其代谢产物的刺激，从而控制局部炎症，降低循环血中炎症因子浓度，减少炎症细胞和细胞因子引起的肾脏破坏，降低CKD患者心血管事件的发生率与死亡率[29-30]，从而对CKD的控制起到积极作用。因此，本文选择血清CRP与IL-6作为反映患者全身炎症水平的指标。

本研究通过对现有相关文献进行Meta分析显示：牙周非手术治疗能显著降低CKD伴牙周病患者24 h尿蛋白定量分析、45岁以下患者血清CRP及治疗后3、6个月血清IL-6，并提高患者血清Alb，这提示牙周非手术治疗对CKD危险因素的控制具有一定意义，并可降低全身炎症水平，可能有助于延缓CKD的进展。牙周非手术治疗对45岁以上患者血清CRP及治疗后6周的血清IL-6改变的差异无统计学意义，这可能是多因素作用的结果。45岁以上中老年患者作为特殊人群，机体功能减退，牙周病病程较长且更严重，并存在多种系统性疾病史与用药史，循环血中成分复杂，这些因素都可对牙周非手术治疗的效果产生一定影响。完整的牙周基础治疗历时近1个月，治疗结束后的4周内炎症才基本消退，一般在治疗后1~3个月对治疗情况加以评估。治疗后6周的时间间隔过短，局部炎症的控制情况还不足以对全身炎症状态产生影响，这可能是造成2组之间差异无统计学意义的原因。值得注意的是，牙周非手术治疗后3个月血清IL-6水平降低，但P=0.05，表明治疗组与对照组间的差异有统计学意义，但恰好处在统计学意义的边缘，可能与样本量太小有关，因此尚待扩大样本量行进一步分析。

虽然本系统评价纳入了RCT研究，证据可信度较高，但也存在一定的局限性：1）纳入文献的数量偏少；2）只检索了中、英文文献，未收录其他语种发表的文献；3）仅纳入基于人类的临床研究，排除了大量设计严谨、数据详尽的动物实验；4）部分指标随访时间跨度较大，无法取得相对一致的时间点，只能取相近时间段范围进行Meta分析，存在一定的时间异质性；5）各研究中采用的结局指标不尽相同，导致某些指标仅有少数文献可合并进行Meta分析，在一定程度上降低了论证强度；6）未对直接反映肾功能的指标如肾小球滤过率进行分析，无法直观评价牙周治疗对肾功能的改善作用。

综上所述，牙周非手术治疗可有效减轻CKD伴牙周病患者24 h尿蛋白定量分析与提高患者血清Alb水平，并降低全身炎症水平；但受限于纳入文献的数量和临床样本量，后续尚需更多大样本、多中心、高质量和随访时间较长的RCT加以确证，并提升相关研究的论证强度，以期为牙周病与CKD的联合防治提供更为确切的理论依据。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。