范例 陈启稚 韩志华 卓杨 胡靖超 曾华甦 殷兆芳 许左隽 王长谦

冠状动脉内粥样硬化斑块沉积导致冠状动脉管腔狭窄或闭塞是冠心病及急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的主要原因。除管腔狭窄程度外，冠状动脉斑块成分及其性质也是预测冠状动脉事件的重要因素。随着高分辨率腔内影像技术的应用，对斑块的成分及特征有了更深的认识。光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）是一种光学成像技术，使用干涉仪记录不同深度生物组织的反射光，通过计算机重建获取图像，是一种新的医学层析成像技术。OCT的最大优势在于高分辨率，约为10 μm，接近观察到组织水平，能清楚地显示动脉粥样硬化斑块各种组织层面的特征，有助于准确评价斑块性质。与血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）相比，OCT能更好地显示冠状动脉血管壁的斑块组织层和动脉粥样硬化斑块成分，如薄纤维帽脂质斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA）、纤维帽、巨噬细胞浸润、大坏死核和血栓等。最近研究将形态上具有分层特征，有一层或多层光密度并与底层有明确分界的脂质斑块定义为分层斑块，其发生机制可能是斑块破裂后愈合或是血栓机化形成［1-2］。隐匿型冠状动脉斑块破裂并不少见，患者没有胸痛症状，但发现3/4的急性心肌梗死患者中存在分层斑块，说明既往发生过斑块愈合［3］。目前应用OCT识别冠心病靶血管分层斑块并探讨其与冠状动脉斑块易损性的研究较少。本研究旨在通过OCT检出冠状动脉分层斑块，评估其与冠状动脉易损性的关系。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

纳入2017年6月至2020年12月于上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科住院，经过详细询问病史、体格检查、心电图和心肌损伤标志物检查，临床确诊为冠心病，临床类型包括稳定型心绞痛、ACS患者。入院后行冠状动脉造影，对靶血管行OCT检查。记录患者的一般资料、既往病史、心血管危险因素、家族史、临床资料等。排除全身性疾病者、既往有恶性肿瘤、严重心脏瓣膜疾病、严重肝肾功能不全者等。还需排除以下病变特征：小血管直径＜2.0 mm、严重扭曲病变、左主干病变、分叉病变、严重狭窄影响血流的病变。

1. 2 研究方法

1. 2. 1 冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI） 主要采用经桡动脉入径的Judkins法，每个冠状动脉病变至少在2个投影面进行冠状动脉造影，对罪犯血管均行OCT检查。需要行PCI的患者按照常规预扩张、支架置入、后扩张的操作流程。病变血管包括左前降支（left anterior descending artery，LAD）、主要对角支、左回旋支（left circumflex artery，LCX）、右冠状动脉（right coronary artery，RCA ），累及上述血管3支及以上者定义为多支病变。

1. 2. 2 药物治疗 所有患者术前常规给予双联抗血小板药物，包括阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛，术前口服负荷剂量阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。术中应用常规剂量的普通肝素（100 U/kg）。术后规范冠心病药物治疗，包括抗血小板聚集药物、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibiter，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂等。

1. 2. 3 OCT 本研究使用美国圣犹达医疗用品有限公司频域OCT（型号：C7-XRT-MOCT）。OCT图像采集使用美国Light Lab OCT 冠状动脉成像系统软件分析。在进行OCT成像之前，所有被检测者应充分肝素抗凝。在无相关禁忌证的条件下，应在冠状动脉靶血管内给予硝酸甘油100～200 μg之后获取图像，以减少可能存在的血管痉挛。

1. 2. 4 主要观察指标 利用图像分析软件对血管内影像进行定量分析。收集OCT检测靶血管病变的成像指标，包括最小管腔面积（minimum lumen area，MLA）、参考管腔面积、面积狭窄率（area stenosis rate，AS%）、胆固醇结晶、斑块破裂、巨噬细胞、微血管化、内膜夹层、溃疡、钙化斑块、纤维帽、TCFA、血栓、脂质斑块弧度、脂质斑块长度、病变长度等。分层斑块在OCT上具有分层特征，被定义为具有一层或多层不同光密度的斑块，并与底层成分有明确的界限，典型的分层斑块图像见图1。将符合标准的患者分成分层斑块组和非分层斑块组。

图1 光学相干断层成像分层斑块典型图像（白色箭头表示不同光密度的层，星号代表导丝）

1. 2. 5 随访 收集患者出院后9个月的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括：因心绞痛再入院、因心力衰竭发作入院、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、心原性死亡。

1. 3 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以频次和百分比表示，组间比较采用非参数检验。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）及其曲线下面积（area under curve，AUC）评价脂质斑块弧度、脂质斑块长度对分层斑块的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者基本资料比较（表1）

表1 两组患者基本情况比较

共入选222例冠心病患者，OCT提示109例（49.1%）靶血管见分层斑块（分层斑块组），其中LAD 61例（56.0%）、LCX 20例（18.3%）、RCA 28例（25.7%）。分层斑块组患者中，男性82例（75.2%），高血压病史75例（68.8%），糖尿病史30例（27.5%），高脂血症史19例（17.4%）。分层斑块组患者的用药情况：阿司匹林98例（89.9%），P2Y12受体抑制剂83例（76.1%），他汀类药物92例（84.4%），β受体阻滞剂51例（46.8%），ARB/ACEI 48例（44.0%），钙离子通道阻滞剂22例（20.2%），硝酸酯类10例（9.2%）。分层斑块组与非分层斑块组基本资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

以冠心病不同类型进行分析，心肌梗死患者60例，分层斑块39例（65.0%），非分层斑块21例（35.0%）；不稳定型心绞痛患者56例，分层斑块25例（44.6%），非分层斑块31例（55.4%）；稳定型心绞痛患者106例，分层斑块45例（42.5%），非分层斑块61例（57.5%）。冠心病类型越严重，分层斑块的占比越高，其中心肌梗死患者与不稳定型心绞痛患者比较，差异有统计学意义（P=0.027）；心肌梗死患者与稳定型心绞痛患者比较，差异亦有统计学意义（P=0.005）。

2. 2 两组患者生化指标比较（表2）

表2 两组患者生化指标比较（±s）

表2 两组患者生化指标比较（±s）

注：HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇； CRP，C反应蛋白

项目 非分层斑块组（113例）分层斑块组（109例） P值总胆固醇（mmol/L） 4.01± 1.14 4.21± 1.00 0.146三酰甘油（mmol/L） 1.59± 0.95 1.58± 0.97 0.882 HDL-C（mmol/L） 1.10± 0.49 1.13± 0.76 0.759 LDL-C（mmol/L） 2.65± 1.07 2.91± 1.03 0.061 sd LDL-C（mmol/L） 0.99± 0.45 1.16± 0.38 0.003脂蛋白a（mg/L） 0.14± 0.17 0.15± 0.16 0.484载脂蛋白E（mmol/L） 4.35± 1.12 3.35± 1.06 0.325空腹血糖（mmol/L） 5.89± 2.06 6.30± 2.31 0.145血肌酐（μmol/L） 83.20± 25.79 87.76± 84.07 0.565血尿酸（mmol/L） 333.32± 98.08356.63±108.5900.077肌钙蛋白（ng/ml） 1.18± 9.06 2.69± 11.57 0.049肌酸激酶-同工酶（U/L） 46.83± 87.17 27.81± 40.14 0.070 B型脑钠肽（pg/ml） 148.70±404.60 141.31±309.39 0.873 CRP（mg/L） 4.04± 9.83 4.92± 14.12 0.067

两组患者生化指标，其中分层斑块组小而密低密度脂蛋白胆固醇（small and dense lowdensity lipoprotein cholesterol，sd LDL-C）［（1.16±0.38）mmol/L比（0.99±0.45）mmol/L］、肌钙蛋白［（2.69±11.57）ng/ml比（1.18±9.06）ng/ml］均高于非分层斑块组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、LDL-C、脂蛋白a、载脂蛋白E、空腹血糖、血肌酐、血尿酸、肌酸激酶-同工酶、B型脑钠肽、C反应蛋白比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2. 3 两组患者靶血管OCT特征比较（表3）

表3 两组患者靶血管OCT特征

与非分层斑块组比较，分层斑块组MLA更小［（2.37±1.31）mm2比（3.35±2.23）mm2］、面积狭窄率更大［（69.11±12.26）%比（59.41±17.12）%］、病变长度更长［（20.05±8.94）mm比（17.03±7.75）mm］、脂质斑块弧度更大［（250.33±88.02）°比（181.55±115.71）°］、脂质斑块更长［（17.13±8.78）mm比（11.28±8.52）mm］、纤维帽更薄［（49.04±19.32）μm 比（61.21±9.12）μm］，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。分层斑块组血栓形成、斑块破裂、巨噬细胞、微血管化、胆固醇结晶、内膜溃疡、内膜夹层、钙化斑块、TCFA例数均较非分层斑块组更多，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2. 4 脂质斑块弧度、脂质斑块长度对分层斑块的预测价值

ROC曲线显示，脂质斑块弧度预测分层斑块的AUC为0.683，敏感度为87.2%，特异度为43.4%，诊断临界值为167°（P＜0.001，图2）；脂质斑块长度预测分层斑块的AUC为0.688，敏感度为77.1%，特异度为54.0%，诊断临界值11.8 mm（P＜0.001，图3）。

图2 脂质斑块弧度的受试者工作特征（ROC）曲线

图3 脂质斑块长度的受试者工作特征（ROC）曲线

2. 5 两组患者9个月MACE比较（表4）

表4 两组患者9个月MACE的比较［例（%）］

非分层斑块组和分层斑块组患者9个月MACE发生率比较，差异有统计学意义（P=0.038），分层斑块组发生的MACE较多。两组患者均无心原性死亡发生。

3 讨论

近些年得益于冠状动脉腔内影像学技术在冠状动脉粥样硬化斑块领域的广泛应用，冠心病的诊疗策略也不断优化，尤其是OCT具有高分辨率等特点，能精准评估动脉粥样硬化斑块，如TCFA、纤维帽厚度、巨噬细胞浸润、微血管化等微观斑块特征，对易损斑块的识别，预测心血管疾病风险及危险程度分层至关重要。有研究发现冠状动脉斑块破裂或侵蚀并随后形成残留血栓是ACS快速进展的主要机制［3-4］。很多ACS患者虽然没有任何胸痛症状，但冠状动脉斑块破裂并不少见。Burke等［5］报道死于冠状动脉猝死的患者，53%既往存在冠状动脉斑块破裂并愈合。血栓形成和斑块愈合可能导致斑块快速进展，组织病理愈合的斑块在OCT时具有分层外观，在形态上具有分层特征，称为分层斑块。分层斑块在高分辨率的腔内影像应用时期并不少见。Wang等［6］发现204例冠心病患者中119例（58.3%）有分层斑块。Fracassi等［7］研究发现376例ACS患者中108例（28.7%）有分层斑块，在分层斑块患者中高脂血症更常见（44.4%比33.2%，P=0.041）。本研究发现冠心病患者中靶血管分层斑块组sd LDL-C高于非分层斑块组（P=0.003）。LDL-C是动脉粥样硬化斑块发展的重要因素，也与动脉粥样严重程度有关。本研究还发现分层斑块组血清肌钙蛋白高于非分层斑块组（P=0.049），更多的分层斑块也预示着既往发生斑块破裂或血栓事件更多，斑块易损性更大，再发生斑块破裂或血栓事件的风险更高。

从冠心病不同类型来看：本研究发现心肌梗死患者分层斑块39例，占比65.0%，不稳定型心绞痛患者分层斑块25例，占比44.6%；稳定型心绞痛患者分层斑块61例，占比42.5%；其中心肌梗死患者与不稳定型心绞痛患者比较，差异有统计学意义（P=0.027）；心肌梗死患者与稳定型心绞痛患者比较，差异有统计学意义（P=0.005）。提示冠心病类型越严重，分层斑块占比越高，心血管疾病风险越高。Dai等［8］报道325例急性心肌梗死患者三支血管均行OCT成像，发现74.5%的急性心肌梗死患者的冠状动脉中检测到分层斑块，与本研究结果类似。但也有研究提示不同结果，比如Kurihara等［9］研究发现在265例冠心病患者中，96例（36.2%）有分层斑块，分层斑块在稳定型心绞痛患者中比在ACS患者中更常见（57.8%比25.1%，P＜0.001）。Wang等［6］发现稳定性冠心病患者中分层斑块的发生率高于ACS患者（75%比51.4%，P=0.001），既往有心肌梗死的患者分层斑块发生率高于无心肌梗死的患者（74.4%比54.5%，P=0.024）。产生上述不同研究结果的原因可能与研究人群、入选标准、检测血管及病变等不同有关，确切机制尚需进一步验证。

本研究分析靶血管OCT的特征，发现分层斑块组TCFA更多，纤维帽更薄，大脂质核的斑块更多，病变长度更长，说明存在分层斑块的靶血管其斑块易损性更大，病变更严重。Prati等［10］采用OCT测定纤维帽厚度，结果斑块破裂组纤维帽厚度低于TCFA组［（43±11）μm比（56±9）μm，P＜0.001］。Kimura等［11］发现分层斑块较非分层斑块TCFA（31.6%比0，P=0.020）更多，巨噬细胞比例更多（89.5%比41.2%，P=0.004），这与本研究结果一致，同时分层斑块组巨噬细胞、微血管化、胆固醇结晶等例数也多见，说明微观不稳定的斑块成分更多。本研究也发现分层斑块组MLA更小（P=0.001），这可能与愈合斑块有关，每次血栓机化或者斑块愈合加重了病变的狭窄程度。Wang等［6］研究发现，与无分层类型的斑块相比，分层斑块的管腔狭窄程度更重（P=0.006），病变长度更长（P=0.025），病变类型更复杂（B2/C）（P＜0.001）。Matsuo等［12］认为分层斑块随着血管管腔狭窄程度逐步严重，其易损性也逐步增加。在研究中也发现具有大脂质池、脂质核心特征的病变，包括弧度较大的脂质斑块、长度较长的脂质斑块与分层斑块密切有关。脂质斑块弧度和脂质斑块长度对分层斑块有一定的预测价值。ROC曲线显示，脂质斑块弧度预测分层斑块的AUC为0.683，敏感度为87.2%，特异度为43.4%，诊断临界值为167°；脂质斑块长度预测分层斑块AUC为0.688，敏感度为77.1%，特异度为54.0%，诊断临界值11.8 mm。蔡恒烜等［13］认为，凭借腔内影像学技术在体观察斑块形态学特征来评估ACS患者非罪犯斑块将来可能发生MACE的风险是可行的［13］。本研究随访发现，分层斑块组患者9个月累计MACE多于非分层斑块组（P=0.038）。基于冠状动脉斑块性质的分析，特别是分层斑块的认识，更好地指导这类患者的药物治疗，对预防冠状动脉事件有一定帮助。但本研究存在一定的局限性，研究样本量较少，且对患者的预后仍需进一步随访。

总之，分层斑块不仅反映既往有斑块破裂或血栓形成的愈合史，还反映脂质斑块易损性，能预测未来冠状动脉事件的潜在风险。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突