华雨薇，赵 林

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肿瘤内科，北京 100730

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的发现和应用开启了肿瘤治疗的新时代。2011年，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原- 4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen- 4，CTLA- 4)抑制剂易普利单抗首次获美国食品药品监督管理局批准后，程序性死亡[蛋白]- 1(programmed death- 1，PD- 1)抑制剂(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗)和其配体(programmed death ligand- 1，PD-L1)抑制剂(阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗)及多种国产PD- 1抗肿瘤药物相继获批，覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌等10余个瘤种的近50个适应证[1]。

机体正常免疫过程中，T细胞的活化需双信号刺激。第一信号由T细胞受体与主要组织相容性复合体及其呈递的抗原肽结合引发，第二信号由共刺激分子如CD28与其配体结合引发。免疫检查点分子CTLA- 4作为初始T细胞表面的共刺激分子，可与CD28竞争性结合其配体，从而使CD28的结合受阻，影响初始T细胞的活化；而另一常见的免疫检查点分子PD- 1主要作用于效应T细胞的活化阶段，与其配体PD-L1结合，下调T细胞活性。此类免疫检查点分子在免疫微环境中的过表达参与了肿瘤细胞的免疫逃逸，而ICIs作用于CTLA- 4及PD- 1/PD-L1通路，可激活机体的免疫系统，达到清除肿瘤细胞的目的。

虽然免疫治疗具有广阔的发展前景，但其引起的免疫失调可导致机体出现类似于自身免疫性疾病的副作用，称免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs一般临床分为4级，1～2级症状较轻，而3～4级可能需要住院治疗。irAEs的发生机制尚不清楚，可能与活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体水平升高、炎症细胞因子增加和CTLA- 4异位表达引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用有关[2]。……