任志强 皮路程 刘桂炎 刘 晴 程金群 郜艳晖△

【提 要】 目的 采用BGTA(backward genotype-trait association)算法结合通路分析策略探索全基因组关联研究中广泛的遗传交互作用。方法 采用GAW19(genetic analysis workshop 19)中无相关人群外显子测序数据及真实高血压表型数据，在KEGG(kyoto encyclopedia of genes and genomes)中选择高血压相关肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)通路中的遗传变异作为候选变异，采用两阶段的 BGTA 算法进行基因交互作用分析并构建交互网络图，并与随机森林联合决策树方法结果比较。结果 BGTA两阶段分别筛选出76个(含61个低频)和56个(含44个低频)高血压相关遗传变异(P<0.10)。logistic回归验证有16对无主效应的变异间交互作用(P<0.05)。第一阶段随机森林基于MDG(mean decrease Gini)和MDA(mean decrease accuracy)分别筛选出35个(含0个低频)和69个(含30个低频)遗传变异，第二阶段决策树基于MDG和MDA分别筛选出5个和7个遗传变异，未发现低频变异。logistic回归验证了7对无主效应交互(P<0.05)。结论 两阶段BGTA在探索RAAS通路遗传变异交互作用与高血压关联时，比随机森林联合决策树方法发现更多无主效应交互作用。将BGTA算法和生物学通路分析方法结合应用于复杂疾病的全基因组关联研究中，可提高关联变异的识别能力，为了解复杂疾病的遗传结构提供线索。

近年来，GWAS(genome-wide association study)和二代测序技术(next-generation sequencing )为了解复杂疾病机制提供了许多新线索[1-2]。识别低频或稀有遗传变异的主效应及无主效应的交互作用(也称上位效应)被认为是解释复杂疾病“遗传缺失”的重要原因[3-5]。随机森林(random forest，RF)算法[6]通过构建多个决策树对每个变异进行综合评分，可以识别无强主效应的交互作用，但是其检测交互作用的能力本质上仍取决于主效应[7]。BGTA(backward genotype-trait association)，也称反向遗传关联算法[8]，通过考虑遗传变异联合效应来发现无主效应但存在交互作用的变异。近年来，随着生物信息学技术迅猛发展，基于生物通路进行遗传关联分析在解决维度困扰、提高效能以及提高生物学解释等方面具有显著优势[9]。本文利用GAW19(genetic analysis workshop 19)数据库[10]，先基于通路分析策略筛选高血压相关通路，再运用两阶段BGTA算法构建包括低频遗传变异的遗传交互网络，探索常见疾病低频变异间交互作用，并与随机森林联合决策树方法比较，为多遗传变异交互作用研究提供方法学支持。……