王海波,王瑞玲,李合兴,陈玉真

(河南利华制药有限公司，河南 安阳 455000)

氯倍他索丙酸酯为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，化学名为21-氯-9-氟-11-羟基-17-丙酸酯-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层；无水钠潴留作用，有一定的促进钠、钾排泄作用[1]。传统的合成工艺路线[2-3]是以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16β-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(DB11)为起始物料，经9位上氟反应后，得到倍他米松；再在二甲基甲酰胺(DMF)体系中与原丙酸三乙酯进行大环反应，在乙醇-三氯化铝溶液体系中进行开环反应得到倍他米松-17-丙酸酯；然后在DMF体系中与甲基磺酰氯反应得到中间体，再与氯化锂反应，得到氯倍他索丙酸酯。该工艺路线较长，各步骤中间体分离操作繁琐，收率偏低，仅为71%左右；反应过程中用到剧毒品甲基磺酰氯，且在吡啶或DMF体系中进行氯代反应，产生大量高氨氮废水，不经济环保。因此，作者对该工艺路线各单元反应进行研究，调整产物结构构造的顺序，仍以DB11为起始物料，经过磺化-氯代-丙酰化、上氟、精制等反应合成氯倍他索丙酸酯(图1)，其结构经1HNMR和ESI-MS确证。

1 实验

1.1 试剂与仪器

DB11，纯度98%以上，湖南新合新生物医药有限公司；其余所用试剂均为分析纯，安阳万光化玻有限公司。

图1 改进的氯倍他索丙酸酯的合成工艺Fig.1 Improved synthetic process of Clobetasol propionate

YRT-3型熔点仪；Bruker AV-Ⅲ-500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂)；Agilent 1290-6540 UHPLC Q-TOF型液-质联用仪；Agilent 1260型高效液相色谱仪。

1.2 合成

1.2.1 中间体Ⅳ的合……