何月 毛 媛 蒋光辉 万建国

南昌市第一医院 南昌大学第三附属医院重症医学科，江西南昌 330008

脓毒血症每年影响全球3000 多万人，是全世界危重患者死亡的主要原因之一[1]。脓毒血症是由感染引起的全身炎症反应的综合征，血小板减少是该疾病最常见的凝血功能障碍之一。血小板计数是SOFA 评分（序贯器官衰竭评分）的一部分，也是反应脓毒血症患者危重程度及预后的重要指标。奥司他韦虽然常用于流行性感冒，但是实际上是一种唾液酸酶抑制剂。Jansen 等[2]研究发现在治疗流感患者时奥司他韦能显著增加血小板计数。在治疗难治性免疫性血小板减少的患者时，加用奥司他韦3 周后，血小板计数恢复并维持至正常水平[3]。本研究选取南昌大学第三附属医院收治的59 例脓毒血症患者作为研究对象，围绕其不同的治疗方式展开研究，旨在为脓毒血症患者提供更好的治疗方式，降低死亡率，改善凝血功能提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月—2020年2月南昌大学第三附属医院收治的59 例脓毒血症患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组（29 例）与奥司他韦组（30 例）。对照组中，男12 例，女17 例；年龄41～83 岁，平均（56.5±7.3）岁；重症肺炎14 例，颅脑手术6例，胃肠道手术4 例，胰腺炎3 例，多发伤2 例；急性生理与慢性健康评分-Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ）系统评分18～32 分，平均（28.3±4.5）分。奥司他韦组中，男13 例，女17 例；年龄46～81 岁，平均（58.3±6.0）岁；重症肺炎16 例，颅脑手术6 例，胃肠道手术5 例，胰腺炎2 例，多发伤1例；APACHE-Ⅱ系统评分为19～30 分，平均（26.3±5.3）分。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准，所有治疗均获家属的知情同意并签字。

纳入标准：①符合2001年国际会议所制定的脓毒血症诊断标准[4]；②入科时血小板＜100×109/L。排除标准：①2 周内服用抗凝、抗血小板药物；②合并慢性肝、肾功能衰竭或免疫缺陷；③入组后48 h 内死亡；④治疗过程中家属放弃。

1.2 方法

对照组给予治疗原发病、抗感染、补液、纠正水、电解质的平衡紊乱、营养支持等常规治疗。必要时行机械通气和输注血液制品。奥司他韦组在常规治疗的基础上，给予口服或鼻饲奥司他韦（意大利巴塞尔豪夫迈·罗氏公司，国药准字：J20140121，生产批号：SH0099），75 mg/次，2 次/d，连用5 d。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前和治疗1、3、5、7 d 的血小板参数[激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）、凝血速率（clot rate，CR）、血小板计数（platelet count，PLT）、血小板功能（platelet function，PF）]和凝血功能指标[血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial prothrombin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FBG）]。测量方法：采集外周静脉血5 mL 至含EDTA 抗凝管内，用血小板功能分析仪（世纪亿康公司）和全自动凝血分析仪（Rayto，RAC-120）分别测量ACT、CR、PLT、PF、PT、APTT、FBG。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血小板参数的比较

奥司他韦组患者治疗5、7 d 监测的PLT、PF 值高于对照组，ACT、CR 低于对照组差异有统计学意义（P＜0.05）；奥司他韦组患者治疗5、7 d 监测的ACT、CR 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗5、7 d 监测的PLT、PF 值高于本组治疗前和治疗1、3 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗5、7 d 监测的ACT、CR 低于本组治疗前和治疗1、3 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗7 d 监测的ACT、CR 低于本组治疗5 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；奥司他韦组患者治疗5、7 d 监测的PLT、PF 值高于本组治疗前和治疗1、3 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；奥司他韦组患者治疗7 d 监测的PLT、PF 值高于本组治疗5 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；奥司他韦组患者治疗5、7 d 监测的ACT、CR 低于本组治疗前和治疗1、3 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；奥司他韦组患者治疗7 d 监测的ACT、CR 低于本组治疗5 d，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后血小板参数的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后血小板参数的比较（±s）

组别PLT（×109/L）ACT（s）CR（clotsig nal/min）PF对照组（n=29）治疗前治疗1 d治疗3 d治疗5 d治疗7 d t 治疗1 d 与治疗前比较值P 治疗1 d 与治疗前比较值t 治疗3 d 与治疗前比较值P 治疗3 d 与治疗前比较值t 治疗5 d 与治疗前比较值P 治疗5 d 与治疗前比较值t 治疗7 d 与治疗前比较值P 治疗7 d 与治疗前比较值t 治疗3d 与治疗1d 比较值P 治疗3d 与治疗1d 比较值t 治疗5d 与治疗1d 比较值P 治疗5d 与治疗1d 比较值t 治疗7d 与治疗1d 比较值P 治疗7d 与治疗1d 比较值t 治疗5d 与治疗3d 比较值P 治疗5d 与治疗3d 比较值t 治疗7d 与治疗3d 比较值P 治疗7d 与治疗3d 比较值t 治疗7d 与治疗5d 比较值P 治疗7d 与治疗5d 比较值41.14±5.99 40.07±5.53 43.31±6.21 68.57±9.96 70.36±10.07 0.695 0.490 0.331 0.189 12.488 0.000 13.196 0.000 2.062 0.054 13.238 0.000 13.951 0.000 11.388 0.000 12.098 0.000 0.669 0.507 167.91±7.75 166.92±12.25 165.23±7.64 132.48±8.28 129.72±3.25 0.135 0.893 0.968 0.337 15.658 0.000 21.429 0.000 0.619 0.538 16.531 0.000 24.046 0.000 15.382 0.000 22.632 0.000 1.642 0.106 46.32±3.68 43.62±0.55 45.66±1.21 22.91±0.76 20.33±0.96 1.849 0.07 0.902 0.371 32.966 0.000 0.719 0.000 8.122 0.060 116.814 0.000 111.388 0.000 8.122 0.000 86.777 0.000 11.15 0.000 0.24±0.09 0.25±0.13 0.29±0.08 0.99±0.23 1.26±1.34 0.335 0.739 1.758 0.084 16.069 0.000 4.019 0.000 1.378 0.171 14.821 0.000 3.970 0.000 15.211 0.000 3.824 0.000 1.051 0.298奥司他韦组（n=30）治疗前治疗1 d治疗3 d治疗5 d治疗7 d t 治疗1d 与治疗前比较值P 治疗1d 与治疗前比较值t 治疗3d 与治疗前比较值P 治疗3d 与治疗前比较值t 治疗5d 与治疗前比较值P 治疗5d 与治疗前比较值t 治疗7d 与治疗前比较值P 治疗7d 与治疗前比较值t 治疗3d 与治疗1d 比较值P 治疗3d 与治疗1d 比较值t 治疗5d 与治疗1d 比较值P 治疗5d 与治疗1d 比较值t 治疗7d 与治疗1d 比较值P 治疗7d 与治疗1d 比较值t 治疗5d 与治疗3d 比较值P 治疗5d 与治疗3d 比较值t 治疗7d 与治疗3d 比较值P 治疗7d 与治疗3d 比较值t 治疗7d 与治疗5d 比较值P 治疗7d 与治疗5d 比较值t 两组治疗前比较值P 两组治疗前比较值t 两组治疗1 d 比较值P 两组治疗1 d 比较值t 两组治疗3 d 比较值P 两组治疗3 d 比较值t 两组治疗5 d 比较值P 两组治疗5 d 比较值t 两组治疗7 d 比较值P 两组治疗7 d 比较值38.81±5.46 39.19±5.98 41.32±6.29 80.88±8.37 102.33±9.06 0.261 0.795 1.678 0.099 23.439 0.000 33.434 0.000 1.610 0.113 22.771 0.000 32.579 0.000 21.037 0.000 30.799 0.000 9.682 0.000 1.601 0.115 0.585 0.561 1.221 0.227 5.156 0.000 12.838 0.000 167.31±9.21 165.06±13.23 165.33±4.93 109.69±8.64 101.25±9.90 0.777 0.440 1.055 0.296 25.404 0.000 27.201 0.000 0.106 0.96 19.510 0.000 21.501 0.000 0.106 0.916 32.260 0.000 3.576 0.001 0.000 1.000 0.668 0.579 0.060 0.952 10.319 0.000 14.516 0.000 43.05±2.79 42.49±3.10 41.62±3.71 13.23±0.78 11.24±0.82 0.748 0.458 1.715 0.091 57.312 0.000 60.904 0.000 1.002 0.320 50.964 0.000 54.260 0.000 41.695 0.000 44.518 0.000 9.790 0.000 3.869 0.059 1.900 0.062 5.500 0.000 48.182 0.000 39.216 0.000 0.23±0.11 0.25±0.09 0.27±0.11 2.02±0.18 2.62±0.47 0.738 0.436 1.432 0.157 27.245 0.000 27.568 0.000 0.783 0.436 48.970 0.000 27.575 0.000 46.189 0.000 27.106 0.000 6.638 0.000 0.380 0.706 0.001 1.000 0.791 0.432 19.252 0.000 5.305 0.000

2.2 两组患者治疗前后凝血功能的比较

奥司他韦组患者治疗5、7 d 监测的PT、APTT、FBG 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗5、7 d 监测的PT、APTT、FBG 低于本组治疗前和治疗1、3 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗7 d 监测的PT、APTT 低于本组治疗5 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；奥司他韦组患者治疗5、7 d 监测的PT、APTT、FBG 低于本组治疗前和治疗1、3 d，差异有统计学意义（P＜0.05）；奥司他韦组患者治疗7 d 监测的APTT 低于本组治疗5 d，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后凝血功能的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后凝血功能的比较（±s）

组别PT（s）APTT（s）FBG（g/L）对照组（n=29）治疗前治疗1 d治疗3 d治疗5 d治疗7 d t 治疗1 d 与治疗前比较值P 治疗1 d 与治疗前比较值t 治疗3 d 与治疗前比较值P 治疗3 d 与治疗前比较值t 治疗5 d 与治疗前比较值P 治疗5 d 与治疗前比较值t 治疗7 d 与治疗前比较值P 治疗7 d 与治疗前比较值t 治疗3 d 与治疗1 d 比较值P 治疗3 d 与治疗1 d 比较值t 治疗5 d 与治疗1 d 比较值P 治疗5 d 与治疗1 d 比较值t 治疗7 d 与治疗1 d 比较值P 治疗7 d 与治疗1 d 比较值t 治疗5 d 与治疗3 d 比较值P 治疗5 d 与治疗3 d 比较值t 治疗7 d 与治疗3 d 比较值P 治疗7 d 与治疗3 d 比较值t 治疗7 d 与治疗5 d 比较值P 治疗7 d 与治疗5 d 比较值20.51±1.41 20.14±1.33 19.92±1.21 16.69±2.12 15.39±2.03 1.010 0.317 1.680 0.099 7.939 0.000 10.961 0.000 0.647 0.520 7.295 0.000 10.357 0.000 7.002 0.000 10.143 0.000 2.344 0.023 109.71±19.49 108.87±16.41 107.95±7.43 70.09±15.93 62.24±6.21 0.174 0.862 0.446 0.657 8.329 0.000 12.280 0.000 2.620 0.051 8.973 0.000 14.063 0.000 11.397 0.000 24.978 0.000 2.429 0.018 10.98±1.14 10.46±1.27 10.03±1.08 6.03±1.26 5.42±1.97 1.612 0.113 1.896 0.063 15.415 0.000 12.926 0.000 1.375 0.178 15.415 0.000 11.378 0.000 12.754 0.000 10.858 0.000 1.380 0.173奥司他韦组（n=30）治疗前治疗1 d治疗3 d治疗5 d治疗7 d t 治疗1 d 与治疗前比较值P 治疗1 d 与治疗前比较值t 治疗3 d 与治疗前比较值P 治疗3 d 与治疗前比较值t 治疗5 d 与治疗前比较值P 治疗5 d 与治疗前比较值t 治疗7 d 与治疗前比较值P 治疗7 d 与治疗前比较值t 治疗3 d 与治疗1 d 比较值P 治疗3 d 与治疗1 d 比较值t 治疗5 d 与治疗1 d 比较值P 治疗5 d 与治疗1 d 比较值t 治疗7 d 与治疗1 d 比较值P 治疗7 d 与治疗1 d 比较值t 治疗5 d 与治疗3 d 比较值P 治疗5 d 与治疗3 d 比较值t 治疗7 d 与治疗3 d 比较值P 治疗7 d 与治疗3 d 比较值t 治疗7 d 与治疗5 d 比较值P 治疗7 d 与治疗5 d 比较值t 两组治疗前比较值P 两组治疗前比较值t 两组治疗1 d 比较值P 两组治疗1 d 比较值t 两组治疗3 d 比较值P 两组治疗3 d 比较值t 两组治疗5 d 比较值P 两组治疗5 d 比较值t 两组治疗7 d 比较值P 两组治疗7 d 比较值19.81±1.99 19.58±1.34 18.98±1.24 11.19±1.05 10.76±1.62 0.534 0.595 1.971 0.053 21.331 0.000 19.637 0.000 1.830 0.072 27.440 0.000 23.358 0.000 7.002 0.000 10.143 0.000 2.344 0.023 1.543 0.128 1.609 0.113 2.941 0.055 12.817 0.000 9.727 0.000 109.13±11.76 107.97±5.14 102.95±16.46 66.96±7.11 34.31±9.47 0.503 0.617 1.701 0.094 17.085 0.000 27.590 0.000 1.621 0.110 26.026 0.000 26.026 0.000 11.397 0.000 24.978 0.000 2.429 0.018 0.140 0.889 0.290 0.773 1.476 0.145 3.991 0.026 13.240 0.000 10.41±2.02 10.98±1.55 9.05±2.91 5.16±1.02 3.72±2.29 1.966 0.540 1.733 0.880 18.720 0.000 13.970 0.000 1.921 0.150 13.117 0.000 12.591 0.000 12.754 0.000 10.858 0.000 1.380 0.173 1.956 0.550 1.400 0.167 1.679 0.990 2.927 0.005 3.041 0.004

2.3 两组患者不良事件发生情况的比较

两组患者的不良事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者不良事件发生情况的比较（例）

3 讨论

脓毒血症是宿主因感染而产生的失控反应，从而引起的多器官功能障碍[5]，血小板减少是脓毒血症患者死亡的危险因素[5]。脓毒血症患者血小板减少的主要原因是血液稀释、微血管中血小板螯合增加、免疫介导的血小板破坏增多[7]。目前，临床上治疗脓毒血症血小板减少的药物选择有限，故选择合理的药物提高血小板和凝血功能十分关键。

唾液酸酶也称为神经氨酸酶，它的作用是将唾液酸糖苷复合物和唾液酸复合物从末端清除[8-9]。血小板在冷藏过程中存在去唾液酸化，在唾液酸酶催化下，Neul 剪切血小板糖蛋白上的唾液酸基团，在肝脏被吞噬而被破坏。奥司他韦作加入冷藏的血小板后造成血小板内Neul 转位至细胞表面或者释放至血浆中，改善血小板输回体内后的循环时间[10]。此外，感染[11-13]、衰老[14]、冷藏[15-16]和氧自由基[17]等均可引起血小板去唾液酸化的高水平状态。

脓毒血症患者血小板减少的治疗方案是治疗原发病和输注血小板，但血小板的输注存在感染细菌的风险、存储期限和条件的限制[18-19]。本研究结果显示，奥司他韦组的PLT 和PF 高于对照组，ACT、PF、PT、APTT 和FBG 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示奥司他韦能够改善血小板功能和凝血功能，其可能的机制是血小板去唾液酸化水平的改变参与了血小板减少的发生[10]。然而，本研究仍存在不足。其一，本研究样本有一定代表性，但无法涵盖全部脓毒血症患者的血小板变化的特点，需要大规模、多中心的随机对照试验来验证该结论；其二，本研究结果只阐明了奥司他韦在脓毒血症中的作用，未对其机制深入研究。

综上所述，奥司他韦可以有效增加脓毒血症患者血小板计数，改善血小板功能和凝血功能，最终改善预后，降低病死率，值得临床广泛应用。