冯惠，石春玲，李靖，周俊，冯长君

徐州工程学院化学化工学院，徐州 221018

物质定量构效关系(quantitative structure-activity relationship, QSAR)[3-10]研究主要通过理论计算和各种统计分析工具来建立若干化合物的结构与其生物活性(例如抑菌活性、生物毒性和致癌性等)之间的数学关系，以此预测其他化合物的相关性质；并在分子水平上揭示微观结构对化合物各种生物活性的影响，推测其可能的作用机理。QSAR研究方法目前常用的有二维和三维构效关系，即2D/3D-QSAR。在3D-QSAR中主要是1988年Crameretal提出的比较分子力场分析法(comparative molecular field analysis, CoMFA)[10-19]。CoMFA的基本思想是通过分析叠合分子周围的三维空间的静电场和立体场变化研究化合物的结构-活性关系，揭示影响化合物活性的机制，比二维构效关系更直观更有效而被广泛应用于环境科学、生物学和毒理学等领域。

本文基于CoMFA方法研究上述50种酚类化合物对梨形四膜虫极性麻醉毒性pT[2]的三维构效关系，据此揭示影响麻醉活性的结构基团，探讨对梨形四膜虫麻醉机理，并设计出7种麻醉活性更高的苯酚衍生物。

1 数据来源(Data source)

50种酚类化合物对梨形四膜虫的50%生长抑制浓度，以“IC50”表示，单位为mmol·L-1。根据物理化学原理，可知化学平衡常数与组分浓度之间为对数关系。因此，令：

pT=-log(IC50)

(1)

pT的具体数值列于表1中[2]。

表1 酚类化合物对梨形四膜虫麻醉毒性的实验值和预测值Table 1 The experimental and predicted polar narcosis toxicity (pT) values of phenols to Tetrahymena pyriformis

2 建模方法(Modeling method)

采用Tripos公司最新的分子模拟软件Sybylx2.1.1建立酚类衍生物对梨形四膜虫麻醉活性的CoMFA模型。CoMFA方法的关键是确立药物分子的生物活性(药效)构象，再依据合理的匹配规则将化合物分子予以叠合。……