常宇宸， 宋陆茜

（1.温州医科大学第二临床医学院，浙江 温州325035；2.上海交通大学附属第六人民医院血液科，上海200233）

B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）抑制剂首先被证明在淋系恶性肿瘤的治疗价值而获批用于治疗淋系恶性肿瘤，但在髓系恶性肿瘤中的临床应用进展却相对滞后。直到2018年底，美国食品和药品管理局先后审批通过了包括首个Bcl-2抑制剂药物即venetoclax（VEN）在内的5种用于靶向治疗髓系肿瘤小分子药物。而随后在更新版的临床指南，如2019及后续版美国国家综合癌症网络急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）指南随即推荐将VEN应用于获批适应证的治疗，开启了髓系肿瘤生物标志物驱动的治疗策略新时代。本文就Bcl-2抑制剂在髓系肿瘤中的生物学机制进展及关键临床研究作简要综述。

一、Bcl-2蛋白家族组成

Bcl-2基因最初命名于滤泡性淋巴瘤中典型的t（14；18）易位所致的与免疫球蛋白重链基因重排而功能未知的伙伴基因。后续研究发现，Bcl-2蛋白过度表达时保护细胞免受凋亡间接促进增殖。Bcl-2蛋白是首个被发现与细胞凋亡相关的哺乳动物基因产物，对其功能的识别导致对细胞凋亡研究的激增，随后认识到逃避细胞凋亡是癌症的标志。避免细胞凋亡是许多血液恶性肿瘤的显著特征。目前研究认识到Bcl-2一大家族相关的非酶蛋白，蛋白质间相互作用调节内在或线粒体凋亡途径，一些成员对抗凋亡保护细胞，另一些则促进凋亡。依其结构和功能可分为3个亚家族：第一类是抗凋亡Bcl-2亚家族，含4个Bcl-2同……