许小玲，张荣江，谢 欣，3，易小庆，3，陈伟铭，3，张 剑，3，江 峰，3

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院药学院；3.心脑血管疾病防治教育部重点实验室，江西 赣州 341000）

多肽是由多种氨基酸通过肽键结合而成的一种生物活性物质，具有广泛的生物活性及良好的安全性，广泛应用于医药、食品、化妆品、农业及畜牧业等领域［1］。作为化学合成多肽的重要途径，固相合成因避免了液相合成中冗长的重结晶或分离步骤，减少了合成生产过程中的损失而得到了广泛的应用［2］。但是，对于一些含有较多疏水性氨基酸片段且容易出现β-折叠等二级结构的多肽仍然难以合成，尤其是出现在第6~16个氨基酸残基的“困难序列”［3］，几乎每一个氨基酸的脱保护和偶联都难以顺利完成，缺失肽和截头肽较多，收率很低。

目前解决多肽“困难序列”合成困难的方法有很多，包括使用混合溶剂、减少树脂担载量、使用高离液盐、片段缩合、引入化学修饰的肽链和采用微波技术合成等［4］。本文对“困难序列”形成的原因及其解决方法进行了综述，并总结了一些经典“困难序列”多肽固相合成的基本策略。

1 “困难序列”形成的主要原因

根据形成原因的不同，多肽“困难序列”可以分为随机和非随机两种类型［5］，随机型“困难序列”与氨基酸疏水性及立体位阻有关。当氨基酸的立体位阻较大（如氨基酸的侧链具有较大保护基）时，酰化试剂扩散困难；或树脂的负载量较大时，树脂上的肽链溶剂化不完全，偶联结果都很差［5］。……