曹安 陈晖 丘子梅 李燕华

摘要：本文研究血清胆红素与代谢综合征（MS）的相关性。通过纳入2020年11月至2021年 1月在我院参加体检者为调查对象，共836例男性。参照中华医学会糖尿病分会（CDS）诊断标准将其分为MS组及非代谢综合征（NMS）组。分析受试者血清总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）及间接胆红素（IBIL）与MS的相关性。经研究MS检出率为14.47%。两组对象TBIL及DBIL差异均无相关性，IBIL未进行协变量调整时差异无统计学意义，经过调整协变量后，IBIL与MS相关，应用平滑曲线拟合与阈值效应分析发现低于7.4umol/L时为保护性因素（OR=0.5736 ，95%CI0.3626～0.9073），P=0.0175），超过此值，发病风险便会升高（OR=1.0790，95%CI1.0059～1.1573，P= 0.0335）。所以间接胆红素与MS有关，但并不是单纯线性关系。

关键词：代谢综合征、胆红素、男性

基金项目：佛山市卫生健康局医学科研课题，项目编号：20200263

代谢综合征 （metabolicsyndrome， MS） 是以中心性肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常为特征的代谢异常症候群[1]。近年来，MS患病率报道不一，2019年郭海健[2]进行多中心横断面调查的中国人群代谢综合征的流行情况时发现民族MS标化率为19.58%，北京某社区体检人群 M S 的总检出率为 15. 69%[3]，何宇纳[4]对我国2010-2012年成年人代谢综合征进行研究时发现我国成年人MS患病率为11.0%，LuJ研究发现我国成年人中代谢综合征患病率已达 33.9% ， 影响大约4.54 亿成年人[5]，由于我国幅员辽阔，各地区自然、经济差异较大，代谢综合征的发病率具有地区差异性，东部地区患病率为 23.6%，中部地区为 22.4%、西部地区为 19. 3% [6] 。MS与心脑血管疾病、糖尿病等慢性疾病密切相关，已逐渐成为全球严重的公共卫生问题[7]。年龄、BMI、高脂饮食、高钠饮食、酒精摄入习惯、TG水平升高、FBS水平升高、平均舒张压升高均为代谢综合征发病高危因素[8] 。MS发病机制复杂，尚未完全阐明，目前认为是有环境和遗传因素共同作用的结果，胰岛素抵抗是核心环节，中心性肥胖是其启动因素，炎症、神经内分泌异常、精神因素均在MS发病中起重要作用。除此之外，高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症、尿微量白蛋白、非酒精性脂肪肝、阻塞性呼吸睡眠暂停综合征、多囊卵巢综合征、胆红素异常往往伴随MS出现，提示可能在MS发病过程中有一定作用[9]。鉴于MS的危害及发病机制的复杂，多个学者对其预测模型进行研究，应用马尔科夫模型、贝叶斯模型平均法，孙苑潆[10]等研究的健康管理人群MS发病风险预测模型等纳入了年龄、BMI、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、血尿酸、高血压、总胆固醇、血红蛋白、白细胞总数、红细胞压积为参考变量，伴随研究的不断深入，心外膜脂肪测量[11] 、脂肪肝指数[12] 、血清肝酶、胆红素多个因素均被认为对于MS发病有预测作用，但目前尚无统一标准对MS进行很好的预测。本研究利用健康体检人群的调查数据进行分析，探讨顺德地区男性胆红素与MS的相关性。

1.0对象与方法

1.1研究对象：选择顺德区某治安部門2020年11月至2021年 1月在暨南大学附属顺德医院参加体检者为调查对象，共纳入836例研究对象。本研究经笔者医院医学伦理学委员会审核并通过。MS诊断标准参照中华医学会糖尿病分会（CDS）诊断标准 [6]，（1）超重或肥胖 ：体质指数（BMI）≥ 25.0 kg / m2;（2）高血糖：空腹血糖（FPG） ≥ 6.1 mmol / L，及（或）餐后 2 h 血糖（2 hPG）≥ 7.8 mmol / L，或（及）诊断为糖尿病者 ;（3）高血压 ：收缩压 /舒张压（SBP / DBP）≥ 140 / 90 mmHg，及（或）己确认为高血压病治疗者;（4）血脂紊乱：空腹血甘油三酯（TG） ≥ 1.7 mmol / L，或空腹血高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）： 男性< 0.9 mmol / L，女性< 1.0 mmol / L）。

具备上述 4 项中的 3 项或全部均可诊断为代谢综合征[13] 。将研究对象按 MS 诊断标准分为 MS 组和非 MS 组。入选标准：①符合上述诊断标准;②年龄18-65岁;③神志清晰，生命体征平稳;④自愿加入本研究。排除标准：①其他原因引起的高血压患者;②肝肾功能不全者;③肿瘤等重大疾病患者;④资料不全者。

1.2研究方法：

1.2.1体格检查：采集所有患者体重、身高、收缩压和舒张压等一般资料，并计算体质指数（BMI）。

1.2.2实验室检查：研究对象抽取清晨空腹静脉血，进行收集资料包括个人直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、总胆红素（TBIL）、甲胎蛋白、癌胚抗原、游离前列腺特异性抗原、总前列腺特异抗原、空腹血糖、总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、淀粉酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血胆碱脂酶、肌酸激酶、尿酸、肌酐、r-谷氨酰基转移酶、乳酸脱氢酶、总胆汁酸、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白a、白细胞总数、嗜碱性粒细胞绝对值、嗜碱性粒细胞百分比、嗜酸性粒细胞绝对值、嗜酸性粒细胞百分比、红细胞比积、血红蛋白、淋巴细胞绝对值、淋巴细胞百分比、红细胞平均血红蛋白量、红细胞平均血红蛋白浓度、红细胞平均容积、单核细胞绝对值、单核细胞百分比、平均血小板容积、中性粒细胞绝对值、中性粒细胞百分比、血小板比容、血小板分布宽度、血小板总数、红细胞总数、红细胞体积分布宽度变异系数、红细胞体积标准差等指标。

1.3统计学方法：

计量资料以均数± 标准差（x ± s）或中位数四分位数[M（P25，P75）]表示， 两组组间比较采用t检验或非参数Mann⁃Whitney U 检验，多组间比较采用方差分析或非参数Kruskal⁃ Wallis检验，计数资料采用例数和百分比（%）表示， 组间比较采用χ2 检验，胆红素与各指标之间的关系应用单因素分析、多元线性回归分析、曲线拟合及阈值饱和效应，Logistic 回归分析计算MS 发病危险比值比（OR）及其 95%置信区间（95%CI），P < 0.05为差异有统计学意义。以上过程应用基于R软件的EMPOWERSTATS 2.16.1实现。

2.0结果

2.1研究人群一般资料比较

本研究MS检出率为14.47%。根据有无代谢综合征将研究人群分为两组，两组间年龄、丙氨酸氨基转移酶、淀粉酶、天门冬氨酸氨基转移酶、嗜碱性粒细胞绝对值、体质指数、癌胚抗原、血胆碱脂酶、总胆固醇、肌酐、r-谷氨酰基转移酶、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇、身高、体重、乳酸脱氢酶、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白a、淋巴细胞绝对值、单核细胞绝对值、中性粒细胞绝对值、红细胞总数、收缩压、舒张压、甘油三脂、总蛋白、白细胞总数、尿酸差异P 均< 0.05具有统计学意义，其余指标两组之间差异无统计学意义。详见表1。

2.2胆红素与代谢综合征的多元回归分析

首先将入组对象一般资料进行协变量筛选，将引进该因素于基本模型后导致危险因素回归系数的改变超过10%做为协变量，进行多元回归分析后发现：两组对象是否经协变量调整TBIL及DBIL差异均无相关性，IBIL未进行协变量调整时差异无统计学意义，经过年龄、天门冬氨酸氨基转移酶、体质指数、癌胚抗原、血胆碱脂酶、肌酐;、r-谷氨酰基转移酶、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇、身高、乳酸脱氢酶、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白a、收缩压、舒张压调整后，IBIL与MS相关（OR=1.0790，95%CI1.0059～1.1573，P= 0.0335），见表2。

2.3间接胆红素与代谢综合征平滑曲线拟合结果及阈值效应分析

将间接胆红素与MS进一步行曲线拟合发现IBIL水平与MS呈U形关系，见图1，行阈值饱和效应分析，发现曲线的拐点值为7.4mmol/L;当IBIL<7.4mmol/L时，IBIL与MS呈负相关，IBIL≥7.4mmol/L时，伴随IBIL增加，MS发病率逐渐增加（OR=1.1289 ，95%CI1.0459～1.2184，P<0.05）。IBIL每增加1个单位，MS风险增加12.89%，见表3。

3.0讨论

胆红素是胆汁中的主要色素，包括总胆红素、直接胆红素、间接胆红素，具有抗氧化的作用，是评估肝功能的主要指标之一，肝功能损伤时其血清水平升高[14]。近年来胆红素与MS关系引起广泛关注，但研究结论不一。姚超永等[15]在对血清胆红素与代谢综合征进行相关分析时指出直接胆红素与 MS的发生风险呈负相关 ，总胆红素及间接胆红素在两组之间差异无统计学意义。 刘聪聪等[16]的研究结论与姚超勇一致，但人群仅限男性，Li Xiao-Hong[17]等则认为在中国男性中直接胆红素与MS发病呈负相关。韩国 Hwang等[18]对健康管理中心的人群进行调查发现，DBIL是MS的保护因素 ，女性TBIL和 IBIL与MS呈负相关，DBIL与MS具有更强的相关性。而韩国 Jo等[19]研究则表明，TBIL、DBIL、IBIL均与MS呈负相关 。但有些学者则发现两者无关[20][21]。上述研究结论具有一定差异性，可能与观察人群、所处地区及多元回归分析时调整混杂因素不同有关。

本研究发现，在顺德区某治安部门男性人群中，总胆红素及直接胆红素与MS相关性不强，间接胆红素与MS存在关系，低于7.4umol/L时为保护性因素，超过此值，发病风险便会升高，通过曲线拟合图我们也发现，较低浓度的间接胆红素，其MS风险逐渐下降。胆红素作为体内的抗氧化剂，已被证明能够抑制脂质和脂蛋白的氧化作用，尤其是抑制低密度脂蛋白胆固醇[22]。胆红素也可以增强胰岛素的敏感性，并可以改善瘦素受体缺乏引起的肥胖，在肥胖、糖尿病等疾病的发生发展中也存在一定作用[23]。胆红素对多种疾病的保护作用与浓度也存在一定关系。Breimer[24]等研究发现，血清胆红素和冠心病的发生之间不是线性关系，而是U型关系：血清胆红素<7 umol/L）及（>17 umol/L均是冠心病的危险因素。而胆红素与冠心病风险的这种U型关系，Troughton JA[25]等的研究中也得出上述结论。在确定间接胆红素在多种细胞中不同作用阈值的研究中发现，浓度约7 ng / mg间接胆红素具有抗氧化活性，而超过 25 ng / mg导致促氧化和细胞毒性作用[26]。氧化应激[27]及低度全身炎症状态[28]是代谢综合征发病的重要因素，因此胆红素能降低代谢综合征的发病风险基于它的抗氧化、抗炎特性[29]，姚超永[15]等研究表明胆红素可能是通过脂质代谢紊乱参与MS的发病。生理范围内胆红素浓度偏低可能是MS的高危因素，随着血清胆红素水平的下降，血浆抗氧化及抗自由基能力减弱，进而促进低密度脂蛋白胆固醇的脂质过氧化进程迅速加剧而导致MS的发生。但过量的胆红素会造成神经系统损害[30]。

本次研究观点这与以往研究有所不同，未进行混杂因素调整时两者之间不存在具有统计学意义的差异，但进行混杂因素调整后，两者之间存在相关性。上述结论可能表明IBIL与调整的混杂因素之间存在一定的关联，在进行单因素分析时该因素的真实效应被其他混杂因素的作用掩盖，下一步需逐个调整混杂因素，研究是否存在个别因素对结局造成较大影响。

本研究还有诸多不足，比如未与代谢综合征各組成因素进行进一步分析，观察人群较单一、样本量较少，故结论仍需进一步验证以确定这种影响在统计上是显著的。

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作者简介：曹安，1986年4月，女，汉，陕西省宝鸡市，硕士研究生，主治医师，研究方向：各种疾病的康复，个人健康管理

暨南大学附属顺德医院健康管理中心  广东佛山  528305