蒋志永

摘要：从上世纪60年代发展起来的相转移催化（Phase Transfer Catalyst简称PTC）是一种新的有机合成法，其在氧化、还原、消除、取代等多种类型药物反应中取得良好的应用效果，近些年来在各类药物合成反应中得到了广泛的应用。在非极性溶剂合成中应用相转移催化技术可凸显其反应速度快、反应条件温和、质量高等几大优势，正是因为如此，该技术在近三十年的时间里实现了飞速的发展。本文笔者就相转移催化的反应原理及其在几种药物合成中的应用进行简要分析。

关键词：相转移催化技术;药物合成;反应原理;应用

由于相转移催化技术拥有很多独特的优势，所以在药物合成制作中得到了广泛的应用，且整个应用范围朝着不断扩大的趋势发展。三相相转移催化、温控相转移催化技术、微波辐射、超声波以及过渡金属催化等新技术在近几年的发展过程中尝试了各种结合应用，让很多以前无法实现的反应都顺利完成了。

1 相转移催化反应原理

1.1 液-液相转移催化

下面具体的阐述就围绕苯硫酚与二溴乙烷的缩合反应这个例子展开。

二溴乙烷在一些非极性溶剂中的可溶性很高，比如苯、氯仿、甲苯等，不过在碱性环境环境下的苯硫酚表现为易溶于水，不溶于有机溶剂。如若将上述溶剂混合到苯硫酚的NaOH溶液中，两种反应物将分别处于有机相和水相之中，几乎没有机会接触或者碰撞，所以很难推进化学反应[1]。以往的处理方法就是在醇钠溶液中进行，最主要的条件就是绝对忌水，但最终的收率只有80%，且需要很长的反应时间，大概为24h。如果在浓度为20%的NaOH溶液与苯中添加四丁基溴化铵这种相转移催化剂，能大大缩短反应时间，不仅能在4h完成，还能取得95%左右的收率。

相转移催化剂其实类似于表面活性剂，不管是对有机溶剂还是水都表现出很好的溶解性，仔细分析其催化反应过程可以发现，就等同于溶剂萃取过程[2]。应用于液-液相转移催化反应中最为频繁的催化剂就是盐类催化剂，这种催化剂中有两种常用的物质，一是季馁盐（以R3NR1·X-表示），二是季磷盐（以R3NR1·X-表示），不过这两种物质由于自身含有较高的毒性，因此使用频率不高。

1.2 固-液相转移催化

在富含烯烃的苯溶液中混合KMnO4后，KMnO4会在沉降在容器底部，观察苯溶液的颜色依然为无色，这说明烯烃并未被氧化，但如果适量的加入18-冠醚-6后，苯相将会即刻由无色变为紫红色，这也意味着KMnO4已经进入苯相，完成了烯烃的氧化。

KMnO4在上述实例中被18-冠醚-6复合后，其中的K+离子就络合于冠醚环，而Mn04-则被直接裸露出来并转移到有机相，至此也完成了烯烃的氧化反映[3]。这种利用络合剂（complexant）的络合功能让反应物中的活性离子快速进入到有机相的催化反映就被称之为固-液想转移催化反应。

应用于固-液相转移催化反应的络合剂有很多中，相对而言使用频率较高的有穴醚、冠醚、聚乙二醇类等，其中实际催化效果更好的是冠醚和穴醚，不过因为合成物具有很大的毒性、且价格偏高、合成操作难度也大，在具体应用中的限制条件太多，所以通常被用于实验室中当做催化试剂，较少应用于工业领域。聚乙二醇这种化工产品属于大众化一类，整个结构呈现出一种螺旋构，具有自由行的活动链会形成类似于冠醚一样的环，最终大小也不受空穴限制，是目前最为理想的冠醚取代物。这一发现从1979年开始就直接被应用到了工业生产中，也延续至今。

1.3 三相催化反应

由于相转移催化剂中一直在存在价值水平高与回收难度大的问题，近年来相关人员以有效解决这些问题为目的研发了一种全新的相转移催化发，即三相催化反应，具体来说就是在聚合物载体上将相转移催化剂进行连接，形成一种不溶于有机相也不溶于水的高分子固体物，既本称作三相催化剂，也被称作聚合物催化剂。这种方法在实际应用中有一个非常明显的特点，干燥后的催化剂活性保持不变，可重复使用，还能做到定量回收，盡管这一领域的研究工作开展得较晚，但相当快的发展速度下也积累了大量实践经验和理论基础。对于固载PTC的选择和应用需要综合考虑三个问题：

第一，三相催化剂粒子的大小。粒子的活性与本身大小直接联系，粒子越小其活性越大，不过过小的粒子又不容易过滤，后续处理难度大，所以最好选择100目～150目的即可。

第二，载体树脂交联度。活性较好的通常都是交联度偏小的树脂，0.6%是最佳指标，一旦超出2%最终效果就会下降。

第三，反应的搅拌速度。合理控制搅拌速度能让物质传递速率保持在一个很好的水平，从而更好的发挥催化剂活性。

二 PTC在药物合成上的应用

2.1 克林霉素磷酸醋。作为克林霉素的一种衍生物，克林霉素磷酸醋在化学性质上具有抗菌性强、水溶性高、副作用小且吸收速率高等优势，当前在临床医学中有着较为广泛的应用[4]。此前有关学者围绕克林霉素磷酸醋开展了合成试验，使用了T13AI进行催化磷酸化反应，由此获得了高达86%的中间体。

2.2 心绞痛药雷诺嗓（ranolazine）。雷诺嗓心绞痛药品其实就是一种脂肪酸氧化酶抑制剂，研制公司是美国的Syntex，雷诺嗓主要中间体是3-（2-甲氧苯氧基甲基）环氧乙烷，在制作这一中间体的过程中一般都选用PEG400作为反应的相转移催化剂，一方面能大大提升操作便捷性，另一方面还能取得高达89%的收率。

2.3 酮洛芬。酮洛芬的化学名是3-苯甲酞基-2-甲基苯乙酸，属于一种镇痛消炎类药物。已有的很多合成报道中并非全部都属于非均相反应，几乎都存在操作繁琐、反应效率慢、收率低等问题。度米芬阳离子是一种表面活性剂，将其作为相转移催化剂，以苯和NaOH分别作为有机相和水相最终合成酮洛芬，纯度高达99.5%，收率在70%左右。

2.4 抗菌增效剂嗅莫替林。嗅莫替林是一种主要作用与二氢叶酸的还原酶抑制剂，也是能够替代甲氧苄氨嘧啶（TMP）的新型产品。使用金熔合成5-二甲氧基苯甲醛及其中间体4-嗅-3的环节中，就要选用PEC-400作为相转移催化剂完成还原反应，相比之前根本不加入任何相转移催化剂，最终的收率结果提升了30%左右。

三、 结语

总而言之，应用了相转移催化技术的药物合成反应相比以往的做法在操作上更加简便，且收率更高。将价格偏高的非质子极性溶剂替换成普通非极性溶剂，将烃基锂、NaH等高价格的原料用相对价廉的氢氧化钠替代，这样的做法不单单是有效改进了生产厂家的工艺技术，还让整体生产成本得到合理控制，实现了更强的市场竞争力。

参考文献：

[1]冯书晓，齐凯言，王俊岭，等.相转移催化氧化酮羟化反应合成两种甾体药物[J].化学研究与应用，2020，v.32（02）：92-97.

[2]余文兵.相转移催化技术及其在某新药研发中的应用[J].电子乐园，2019（10）：0464-0464.

[3]褚朝森，王晓丽，胡玉涛，等.超声波相转移催化合成苜蓿素[J].中国医药工业杂志，2019，50（04）：56-58.

[4]丁亚男.反应控制相转移催化环戊烯氧化制备戊二醛的研究[D].2019.