蔡小月，颜怀荣，黄翠平，杨 美，杨立川

1 病例介绍

患者，女，55岁，于2020年8月5日就诊，以反复双下肢紫癜伴多关节疼痛1年余，双下肢水肿10月余为主诉入院。患者于2019年2月在活动后反复出现双下肢紫癜，伴多关节疼痛，主要表现为双膝关节、双踝关节、双腕关节游走性疼痛，无关节红肿，无晨僵，休息后紫癜可自行消退，残留暗褐色色素沉着，未行诊治。10月余前患者开始出现双下肢对称凹陷性水肿，症状时轻时重，并伴有颜面部浮肿。10余天前患者在外院诊断为“过敏性紫癜”，予以口服依巴斯汀、氯雷他定等药物治疗后，紫癜仍反复出现，为求进一步诊治入院。既往史、家族史无特殊。入院查体：轻度贫血貌，双下肢可见散在紫癜，皮肤残留暗褐色色素沉着(见图1)，双下肢轻度凹陷性水肿。行辅助检查，血常规：白细胞2.14×109/L，红细胞3.37×1012/L，血红蛋白102 g/L，血小板172×109/L。凝血功能正常。肝肾功能：总蛋白56.6 g/L，白蛋白36 g/L，血肌酐53.1 μmol/L。超敏C反应蛋白9 mg/L。尿常规：蛋白质(++)，镜检红细胞36 cell/μl。尿蛋白肌酐比0.07 mg/μmol Cr。24 h尿蛋白定量419 mg。抗链“O”42.1 IU/ml。类风湿因子251 IU/ml。抗环瓜氨酸肽抗体<7 U/ml。红细胞沉降率25 mm/h。红斑狼疮细胞未查见。补体C3 0.65 g/L，补体C4<0.06 g/L。免疫球蛋白正常。抗核抗体(antinuclear antibodies,ANA)<1∶80，ANA谱阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)谱阴性。直接抗人球蛋白实验阴性。甲状腺功能正常。肿瘤标志物未见异常。乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒检查阴性。血清蛋白电泳阴性，免疫固定电泳阴性，骨髓穿刺结果未见异常。胸腹部CT未见异常。肾穿刺活检病理(见图2)：送检肾穿刺组织常规做苏木精-伊红(hematoxylin eosin,HE)染色、过碘酸希夫反应(periodic acid Schiff reaction,PAS)、六胺银(periodic acid-silver methenamine,PASM)染色、马松三色染色(Masson′s trichrome stain)，主要为肾皮质，可见15个肾小球，其中3个肾小球球性硬化。其余肾小球内皮细胞数目增加，毛细血管襻狭窄、闭塞，基底膜增厚，但无明显钉突样结构，系膜区、上皮下、内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，壁层上皮细胞无增生，未见新月体形成。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，少数肾小管管腔扩张，刷毛缘消失，个别肾小管萎缩，肾间质小灶状炎症细胞浸润，小动脉管壁增厚，管腔狭窄。免疫荧光：肾小球15个，IgG(+/-)，IgA(阴性)，IgM(+)，C3(+)，C1q(阴性)，Fib(阴性)，ALB(阴性)，kappa(阴性)，lambda(阴性)，未见确切免疫复合物沉积。电镜：未见肾小球。诊断：肾小球内皮损伤为主，考虑不典型血栓性微血管病肾损伤可能。予以强的松30 mg(1次/d)+缬沙坦80 mg(1次/d)治疗。患者随访2个月仍反复于活动后出现双下肢紫癜，休息后紫癜消退。建议患者行皮肤活检，皮肤病理：右小腿带梭形皮瓣的不整形组织一块，大小为1.3 cm×0.9 cm×0.5 cm，皮肤面积1.3 cm×0.9 cm，皮肤中央见一直径0.7 cm的灰红区，未高出皮表，切面灰白灰褐，实性，质中。病理诊断：皮肤角化，真皮小血管周围中性粒细胞及少量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，局灶间质出血。血清冷球蛋白沉淀阳性。修正诊断为冷球蛋白血症，不全性血栓性微血管病肾损害。予以强的松40 mg，1次/d，联合吗替麦考酚酯0.75 g，2次/d治疗。患者紫癜逐渐消退，目前仍在规律随访中。

图1 患者双下肢照片

ⓐHE染色×100；ⓑPAS染色×400；ⓒMasson染色×400；ⓓPASM染色×400；ⓔIgM荧光(+)；ⓕC3荧光(+)图2 肾脏光镜及免疫荧光图

2 讨论

2.1冷球蛋白血症概述 冷球蛋白是一类在4 ℃时凝集形成沉淀、复温至37 ℃时溶解的异常循环免疫球蛋白。当血中含有冷球蛋白时称为冷球蛋白血症[1]，可引起皮肤紫癜、肢体发绀、网状青斑、关节肌肉疼痛以及出现内脏器官损害等。1933年在1例多发性骨髓瘤患者中首次报道了这个现象[2]。冷球蛋白血症常继发于感染、自身免疫性疾病和淋巴增殖性疾病等，病因不明的称为原发性冷球蛋白血症。……