吴国兰 高静韬 陈晓红 陈力舟 翁丽珍 郭志平 陈秀平 林剑东 陈素霞 高孟秋 刘宇红

耐多药结核病(MDR-TB)是指至少同时对异烟肼和利福平2种药品产生耐药的结核病[1-2]， 广泛耐药结核病(XDR-TB)是MDR-TB基础上至少对一种二线注射类和一种氟喹诺酮类药物同时耐药[1]，需要使用4～5种或以上的二线抗结核药品进行治疗，总疗程长达20个月。MDR-TB的治疗时间长、治疗难度较大、病死率高等问题备受关注[3]。目前，治疗MDR-TB的药物可选择范围越来越小，逐渐面临无药可治的困境。贝达喹啉是近50年来第1个上市的抗结核新药，其作用机制独特，抗结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)活性强,临床疗效较好[4-5]。本研究对16例通过筛选入组的MDR-TB/XDR-TB患者，经含贝达喹啉方案治疗24周后进行近期疗效及安全性分析，以期为MDR-TB/XDR-TB患者的治疗提供更多的选择与参考。

资料和方法

一、研究对象

本研究属于我国贝达喹啉上市后Ⅳ期临床研究。2018年9月至2020年1月，根据纳入与排除标准，福建省福州肺科医院共纳入符合条件的MDR-TB/XDR-TB患者16例。其中，男10例，女6例；年龄26～67岁；XDR-TB患者6例，准广泛耐药结核病(pre-XDR-TB)患者6例，MDR-TB患者4例；并发糖尿病4例，并发毁损肺4例，并发支气管结核6例，并发尘肺2例，并发胸壁结核1例，并发淋巴结结核1例，见表1。

表1 16例MDR/XDR-TB的基本特征

二、 纳入和排除标准

1.纳入标准：(1)有表型或分子药物敏感性试验(drug susceptibility testing，DST)诊断依据的MDR-TB患者，且目前需要进一步治疗；(2)年龄≥18岁；(3)按照WHO发布的MDR-TB治疗原则，需要加入贝达喹啉才能组成有效方案，包括但不仅限于下列患者：XDR-TB、pre-XDR-TB、因其他原因不能使用氟喹诺酮类或注射类药物的新诊断的耐药结核病及既往治疗失败的MDR-TB；(4)无明确严重心脏病史或心律失常表现，心电图QTc间期≤450 ms；(5)所有研究对象均签署知情同意书。

2.排除标准：(1)有贝达喹啉过敏史者；(2)有高风险的心脏并发症病史(如室性心率失常、近期心肌梗塞等)，出现过导致QT间期延长的一种或多种风险因素；(3)近3个月参加其他未上市新药临床试验者。

三、治疗方案

1.治疗方案制定：(1)根据患者最近一次DST结果，贝达喹啉与至少3种对患者耐多药分离菌株敏感的药品联合组成化疗方案。在缺乏可靠DST结果时，贝达喹啉与至少4种可能对患者耐多药分离菌株敏感的药品联合组成化疗方案。(2)根据WHO《耐药结核病治疗整合版指南》[6]及我国《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[7]的选药原则，并结合患者既往抗结核治疗史、耐受性及药品的可及性制定个体化背景治疗方案。16例患者的治疗方案具体见表2。

表2 16例MDR/XDR-TB患者含贝达喹啉的个体化方案

2.贝达喹啉用量和用法：剂量100 mg/片，服用剂量400 mg/次(4片)，口服，每日1次，用药2周；2周后200 mg/次(2片)，每周3次，用药22周(每次服药至少间隔48 h)，总疗程24周。累计剂量为100 mg×188片。贝达喹啉应用水送下并整片吞服，并与食物同服。

四、观察与评价

1.疗效评定：主要指标为24周痰培养阴转率，开始治疗前1周内(基线)，治疗4、8、12、16、20、24周后进行痰培养和菌种鉴定。结核分枝杆菌培养采用BACTEC MGIT 960系统。结核分枝杆菌培养阴转是指基线培养阳性的患者经抗结核治疗后连续2次培养结果为阴性，且每次间隔至少4周；阴转时间为患者第一次培养阴性的标本采集时间[7]。在治疗前1周内(基线)和治疗12、24周采用胸部CT扫描，观察病灶的变化。

2.安全性：分别监测入组前1、2、4、8、12、16、20、24周血、尿常规，尿妊娠检查(育龄期女性)，肝肾功能电解质检查，重点监测各监测时间点的心电图QTc间期的变化，记录药物不良反应及处理情况。

五、统计学处理

采用SPSS 22.0软件对数据进行分析。计量资料呈偏态分布，以“中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]”描述；采用秩和检验分析治疗开始后各监测时间QTc值与基线QTc值的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、 治疗情况

16例患者均完成强化治疗周期24周，1例患者治疗第1周出现气促并呼吸衰竭，考虑可能为对氨基水杨酸钠所致，停服后并通过呼吸机辅助呼吸后呼吸衰竭纠正，继续进行治疗及随访(背景方案删除对氨基水杨酸钠)，其余15例24周治疗期间均未更改方案。

二、24周治疗疗效分析

1.痰培养阴转率：16例患者中有15例痰菌阴转，中位阴转时间为8(4，12)周，阴转时间2例为4周、10例为8周、3例为12周；1例非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)阳性1次(FZ06患者)，1例患者培养持续阳性(FZ05患者)，DST结果证实为pre-XDR-TB。

2. 病灶和空洞情况：16例患者胸部CT扫描显示肺部病灶7例显著吸收，7例部分吸收，2例不变；13例存在肺部空洞患者中，11例空洞缩小和(或)空洞数减少，2例空洞闭合。

三、安全性分析

1.不良反应及评价：16例患者在24周治疗过程中至少出现过一次不良反应，共出现不良反应163例次。不良反应主要集中在QTc间期延长(25.8%，42/163)、可以耐受的胃肠道反应(22.1%，36/163)、肝功能异常(3.7%，6/163)、高尿酸血症(36.8%，60/163)、白细胞减少(4.3%，7/163)、乏力、关节肌肉酸痛(3.1%，5/163)、呼吸衰竭(0.6%，1/163)、皮肤红染(3.7%，6/163)，其中1例患者治疗第1周出现气促并呼吸衰竭，考虑可能为对氨基水杨酸钠所致，停服后并通过呼吸机辅助呼吸后呼吸衰竭纠正，此例不良反应归为严重不良反应，其余不良反应为2级及以下。

2.心电图QTc间期的变化：16例患者的基线心电图QTc间期值中位数为412.50(398.25，420.75) ms；各监测时间的QTc间期值见表3。开始治疗后2周、4周、8周QTc间期与基线QTc间期值比较，差异无统计学意义(Z=-0.569，P=0.569；Z=-1.242，P=0.214；Z=-0.078，P=0.938)；开始治疗后12周、16周、20周、24周QTc间期与基线QTc间期值比较，差异有统计学意义(Z=-2.198，P=0.028；Z=-2.096，P=0.036；Z=-1.965，P=0.049；Z=-2.406，P=0.016)。16例患者均未出现QTc间期>500 ms。

表3 16例MDR/XDR-TB患者各监测时间QTc间期值与基线QTc间期值的比较

讨 论

2018年6月我国首次出版了《抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识》，提示贝达喹啉的作用机制与传统抗结核药品的作用机制不同，故无交叉耐药性，并对敏感菌株、多耐药菌株及休眠菌的抗菌活性较高[8]。2019年WHO发表的文献[6]、《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[7]和《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[9]等均将抗结核新药贝达喹啉作为A组首选药品使用，另外，贝达喹啉对NTM肺病的治疗同样有效[10]。

对于MDR-TB患者，由于抗结核新药匮乏，既往方案治疗成功率仅为50%左右[8]，而贝达喹啉作为多重耐药结核病治疗方案一部分治疗痰检阳性的MDR-TB患者的全球多中心Ⅱ期临床、开放性试验研究显示，含贝达喹啉组第24周痰培养阴转率为78.8%[8]。2012年12月，贝达喹啉获得美国食品药品监督管理局审批通过，已经在美国、欧洲、日本先后上市。2016年12月，我国国家食品药品监督管理总局批准贝达喹啉在中国有条件上市，主要用于成人(≥18岁)MDR-TB的治疗，在中国已逐渐真正应用于临床。本研究纳入的16例MDR-TB/XDR-TB患者，均存在高度耐药或既往药物不耐受的情况，若不使用贝达喹啉则难以组成有效治疗方案，16例MDR-TB/XDR-TB患者在使用含贝达喹啉方案治疗24周后，胸部CT扫描显示肺部病灶7例患者显著吸收，7例部分吸收，2例不变；13例存在肺部空洞患者中，11例空洞缩小和(或)空洞数减少，2例空洞闭合，16例患者中15例痰培养阴转，中位阴转时间为8(4，12)周，取得了较满意的近期疗效。Gao等[11]研究显示，使用含贝达喹啉方案治疗的中国MDR-TB患者，24周痰培养阴转率为85.3%，其中XDR-TB患者的阴转率也达到了86.6%。一项多中心研究显示，接受贝达喹啉治疗的患者痰培养阴转中位时间为60(33，90) d[12]，本研究结果与之相仿(8周)。由此可见，贝达喹啉作为近50年来的第一种新药，其全新的作用机制及良好的临床疗效为MDR-TB患者带来了新的希望[8]。

由于涉及到新药安全性问题，尤其是贝达喹啉的半衰期长，可能影响QTc间期延长等不良反应。本研究16例患者使用含贝达喹啉方案治疗24周过程中不良反应主要集中在QTc间期延长、可以耐受的胃肠道反应、肝功能异常、高尿酸血症、白细胞减少、乏力、关节肌肉酸痛、呼吸衰竭、皮肤红染，以上不良反应与很多研究相类似[13-16]。目前患者的不良反应不影响持续用药，未对治疗结果造成不良影响。以上不良反应经评价，考虑QTc间期延长与贝达喹啉可能相关，其余不良反应与背景抗结核治疗用药有关。心电图QT间期反映心室肌动作电位去极化和复极化的过程，QT间期延长时，左心室更容易受到早搏影响，有发生尖端扭转型室性心动过速进而导致心源性猝死的风险[17]。本研究和其他多数研究均采用按Fridericia法校正的QT间期(即QTc间期)来评估QT间期延长的情况[18-19]。当出现QTc间期超过500 ms时要考虑停用贝达喹啉[8]。本研究显示，开始服用贝达喹啉治疗后患者在各监测时间的QTc间期较基线均有升高，治疗开始后2周、4周、8周QTc间期与基线QTc间期值比较，差异无统计学意义，治疗开始后12周、16周、20周、24周QTc间期与基线QTc间期值比较，差异有统计学意义，但16例患者中未出现QTc间期>500 ms，未发生严重心脏事件，没有患者因为贝达喹啉相关不良反应而中断治疗随访。且这些患者都有联合服用其他可能导致QTc间期延长的抗结核药品(如莫西沙星、氯法齐明等)。据此，若QTc间期小于500 ms，患者无相关临床症状，可在密切监测下继续用药。另外，其中1例患者痰培养持续阳性，该患者治疗第1周出现气促并呼吸衰竭，考虑可能为对氨基水杨酸钠所致，停服后并通过呼吸机辅助呼吸后呼吸衰竭纠正，后逐渐加服贝达喹啉及背景抗结核药品继续进行治疗及随访。

总之，贝达喹啉联合常规方案治疗MDR-TB/XDR-TB患者获得了较好的临床疗效且安全性较高，丰富了MDR-TB/XDR-TB患者的临床药物种类，为MDR-TB/XDR-TB患者的治疗提供了更多的选择。为进一步发挥含贝达喹啉的新化疗方案治疗难治性MDR-TB/XDR-TB患者的疗效，使其在治疗过程中发生不良反应和耐药等问题达到最小化，应规范推广使用，严格掌握适应证和禁忌证，避免滥用。

本研究因为病例数少，且为单中心数据，存在一定的局限性。因此，MDR-TB/XDR-TB患者使用含贝达喹啉方案的疗效及安全性评价，仍需要扩大样本量以进一步观察；其远期疗效亦待后期进一步随访观察。