王福生，李金凤，苏艳华，杨祥龙，李 广

（瑞阳制药股份有限公司，山东 淄博 256100）

阿瑞匹坦是由美国Merck & Co开发的神经激肽-1受体拮抗剂，于2003年获FDA批准上市，用于治疗放化疗引起的恶心、呕吐。

目前国内外报道的合成阿瑞匹坦的文献较多[1-8]，其中不对称合成法成为人们研究的重点。查阅相关文献报道[5-8]后，本文设计了一条新的合成路线，该路线的反应条件温和，具体反应如图1所示。

图1 阿瑞匹坦的合成路线Fig.1 Synthetic route of aprepitant

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

Vario EL Ⅲ元素分析仪，JJ-1增力电动搅拌器，LC-15C型高效液相色谱仪， Avance Ⅲ 400MHz核磁共振谱仪，WZZ-2B型自动旋光仪。

(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)-吗啉-2-醇、三氟乙酸酐、(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇、乙腈、三氟化硼乙醚、氢氧化钠、乙酸乙酯、碳酸氢钠、氯化钠、无水硫酸镁、正庚烷、盐酸、二氯甲烷、对甲苯磺酸、甲醇、5% Pd/C、4-甲基-2-戊酮、DMF、碳酸钾、NCS、DBU、氯化锂、异丙醇、5-氯甲基-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮。

1.2 阿瑞匹坦的合成

1.2.1 (2R,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉 (化合物3)的合成

称取(2S,3R)-4-苄基-3-(4-氟苯基)-吗啉-2-醇(138g，0.48mol)于2L三颈烧瓶中，加入280mL乙腈，冷却至0～5℃。10min内缓慢滴加三氟乙酸酐(118.25g，0.56mol)，滴加完毕后升温至20～25℃，反应1h后依次加入三氟化硼乙醚(59.24g，0.42mol)和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(123.64g，0.48mol)的110mL乙腈溶液，加毕继续反应2h。反应后向体系中加入5mol·L-1的氢氧化钠溶液180mL，继续搅拌20min。减压蒸除乙腈，向残留溶液中加入225mL乙酸乙酯后继续搅拌20min，然后加入180mL饱和碳酸氢钠溶液，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(45mL×2)，经无水硫酸镁干燥后过滤，然后加入60mL庚烷析晶、抽滤、干燥，得产品216.44g，收率85.03%。

1.2.2 2R-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-1，4-杂……